Vemurafenib|Zelboraf^®|86|2012

Zelboraf ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung Erwachsener mit einem nicht-resezierbaren oder metastasierenden Melanom, das eine BRAF-V600-Mutation aufweist. Vor der Therapie müssen die Patienten daher positiv auf diese Mutation getestet worden sein.

Vemurafenib ist ein Serin-Threonin-Kinaseinhibitor, der selektiv die mutierte BRAF-V600-Kinase hemmt. Dieses BRAF-Protein ist ein wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-Signalweges, der am normalen Wachstum und Überleben der Zellen beteiligt ist. Mutierte Formen des BRAF-Proteins können bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann. Solche Mutationen des BRAF-Proteins finden sich schätzungsweise bei etwa der Hälfte aller Melanome.

Die empfohlene Dosis ist 960 mg Vemurafenib (vier Tabletten à 240 mg) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1920 mg). Die Tabletten müssen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Die erste Dosis muss morgens eingenommen werden und die zweite abends, ungefähr zwölf Stunden später. Dabei muss jede Dosis auf die gleiche Weise, entweder zu oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen werden. Eine dauerhafte Einnahme beider Dosen auf nüchternen Magen sollte vermieden werden. Die Behandlung sollte solange wie möglich fortgesetzt werden. Limitierend ist ein Fortschreiten der Erkrankung oder das Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen.

Da in den klinischen Studien unter der Vemurafenib-Behandlung eine leichte bis schwere Lichtempfindlichkeit beobachtet wurde, sollten die Patienten während der Therapie schützende Kleidung tragen und eine Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor sowie einen Lippenschutz (Lichtschutzfaktor ≥ 30) verwenden. Bei nicht tolerierbarer oder höherer Lichtempfindlichkeit werden Dosisanpassungen empfohlen.

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen und/oder mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen sollten wegen des Risikos einer erhöhten Exposition engmaschig überwacht werden.

Eine Behandlung mit Vemurafenib wird nicht empfohlen bei Patienten mit nicht behebbaren Störungen des Elektrolythaushalts, Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Vor der Behandlung mit Vemurafenib, nach einem Monat der Behandlung und nach einer Dosisänderung müssen bei allen Patienten EKG und Elektrolyte überwacht werden. Leberenzyme und Bilirubin sollen vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden.

Vemurafenib kann die Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP1A2 metabolisierten Arzneimitteln erhöhen und die von vorwiegend über CYP3A4 metabolisierten Arzneistoffen, einschließlich oraler Kontrazeptiva, verringern. Für entsprechende Arzneimittel sollten vor der gleichzeitigen Behandlung mit Vemurafenib Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin ist Vorsicht geboten und ein zusätzliches INR-Monitoring zu erwägen.

Die Pharmakokinetik von Vemurafenib kann durch Arzneimittel, die PGP inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden. Dazu zählen zum Beispiel Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol und Ranolazin. Die gleichzeitige Gabe potenter Induktoren von PGP, der Glucuronidierung und/oder CYP3A4 wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut sollte vermieden werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vemurafenib seinerseits ein Inhibitor von PGP und BCRP ist.

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen von Vemurafenib, die bei über 30 Prozent der Patienten auftraten, zählen Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Übelkeit, Alopezie und Juckreiz. Zudem entwickelt etwa ein Fünftel der Patienten ein kutanes Plattenepithelkarzinom, das jedoch erfolgreich operativ entfernt werden kann. Ebenfalls sind schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, berichtet worden. Bei Patienten, bei denen eine schwere dermatologische Nebenwirkung auftritt, sollte die Behandlung mit Vemurafenib dauerhaft abgebrochen werden. Verdächtige Hautläsionen sollten operativ entfernt werden.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Vemurafenib beruht auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie NO25026 (BRIM-3). Verglichen mit dem derzeitigen Standard einer Chemotherapie mit Dacarbazin verlängerte Vemurafenib signifikant das Überleben bei schwerkranken Patienten mit metastasierendem Melanom. Zudem kam es zu einer schnellen Tumorremission und einer Verbesserung des progressionsfreien sowie des Gesamtüberlebens. An der randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie nahmen europaweit 675 Patienten mit nicht vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom im Stadium IIIC/IV teil. Sie hatten ein für die BRAF-V600-Mutation positives, nicht operiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Melanom. Die Patienten bekamen entweder zweimal täglich 960 mg Vemurafenib (n = 337) oder 1000 mg/m² Dacarbazin intravenös alle drei Wochen (n = 338). In der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde das Sterberisiko für Patienten, die Vemurafenib erhielten, verglichen mit den Dacarbazin-Patienten um 63 Prozent verringert. Zudem verlängerte der BRAF-Inhibitor signifikant das progressionsfreie Überleben von durchschnittlich 1,6 auf 5,3 Monate, was einer relativen Risikoreduktion von 74 Prozent entspricht, und ließ den Tumor erheblich schrumpfen: Die Ansprechrate bei den Patienten, die Vemurafenib erhielten, war mit 48 Prozent fast neunmal so hoch wie in der Chemotherapie-Gruppe (6 Prozent, p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben betrug mit Vemurafenib 13,2 Monate gegenüber 9,6 Monaten für die Chemotherapie.

Zelboraf ist in der Originalverpackung zu lagern, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Zelboraf unterliegt der Verschreibungspflicht.

Vemurafenib wurde mit dem PZ-Innovationspreis 2012 ausgezeichnet: PZ-Innovationspreis: Vemurafenib ausgezeichnet (PZ 42/2012)

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Vemurafenib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens sechs Monate nach Abschluss der Behandlung mit Vemurafenib eine effektive Kontrazeption anwenden (Wechselwirkung beachten). Schwangere sollten Vemurafenib nicht einnehmen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus. In der Stillzeit muss unter Abwägung der jeweiligen Risiken entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie mit Vemurafenib unterbrochen werden soll.