Pazopanib|Votrient^®|86|2010

Votrient ist zur Erstlinien-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und für Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten hatten, angezeigt.

Votrient ist außerdem zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ausgewählten Subtypen eines fortgeschrittenen Weichteilsarkoms, die vorher eine Chemotherpie erhalten hatten oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo-)adjuvanten Therapie progredient wurden.

Die Angiogenese, der Prozess der Neubildung von Blutgefäßen, spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, beim Wachstum und bei der Progression bösartiger solider Tumore. Pazopanib ist ein oraler Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der an den Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR­(Vascular Endothelial Growth Factor ­Receptor, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor) 1, 2 und 3, am PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) und an ­c-kit angreift, welche an der Angiogenese und am Tumorzellwachstum beteiligt sind. Vor allem das Protein VEGF unterstützt die Angiogenese durch Bindung an seine Rezeptoren VEGFR 1, 2 und 3, wodurch andere Proteine in diesem Signaltransduktionsweg modifiziert werden. Der angiogenetische Effekt des PDGFR-Signaltransduktionsweges ist eher genereller Natur und wird bei der Angiogenese solider Tumore mit der Ansammlung von Perizyten in Zusammenhang gebracht. PDGF wird damit für die Reifung und Stabilisierung von Blutgefäßen verantwortlich gemacht. c-kit ist eine weitere in der Zellmembran verankerte Rezeptor-Tyrosinkinase. Sie spielt eine wichtige Rolle bei Wachstum und Differenzierung von Stammzellen und ist ebenfalls für die Angiogenese bedeutsam. Eine Überexpression von c-kit wird bei einer Reihe verschiedener Krebsformen gefunden, etwa bei Keimzelltumoren, Melanomen und Leukämien.

Die empfohlene Dosis für Pazopanib beträgt 800 mg einmal täglich. Apotheker sollten dazu raten, das Mittel auf nüchternen Magen, entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit, einzunehmen. Wichtig: Patienten müssen die Filmtabletten unzerkaut einnehmen und dürfen diese auch nicht zerbrechen oder zerkleinern.

Laut Fachinformation müssen Ärzte einige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Pazopanib kennen. Unter anderem sollten sie darauf achten, vor Beginn der Therapie den Blutdruck gut einzustellen. Da Inhibitoren des VEGF die Wundheilung verzögern können, sollte die Einnahme von Pazopanib mindestens sieben Tage vor einer Operation beendet werden; nach der Operation kann der Arzt die Einnahme nach Beurteilung der Wundheilung wieder aufnehmen lassen.

Die Metabolisierung von Pazopanib erfolgt in der Leber hauptsächlich über CYP-3A4, zu geringeren Teilen auch über CYP-1A2 und CYP-2C8. P-Glycoprotein ­(P-gp)- und Brustkrebsresistenz-Protein (BCRP) spielen bei der Metabolisierung ebenfalls eine Rolle. Wechselwirkungen mit Substraten dieser Enzyme sind daher möglich. So kann zum Beispiel die gleichzeitige Einnahme von starken CYP-3A4-Hemmern (etwa Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol und auch Grapefruitsaft) die Pazopanib-Konzentration erhöhen und sollte deshalb vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung von CYP-3A4-Induktoren wie Rifampicin sollte wegen der Gefahr einer verringerten Pazopanib-Konzentration ebenfalls ausbleiben.

Als häufigste Nebenwirkungen von Pazopanib (bei mindestens 20 Prozent der Patienten) fanden sich Durchfälle, Blutdrucksteigerungen, farbliche Veränderungen der Haare, Übelkeit, Anorexie und Erbrechen. Zu den wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten unter anderem Schlaganfälle, Ischämien sowie Blutungen. Sie wurden bei weniger als 1 Prozent der behandelten Patienten berichtet.

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollten Pazopanib nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erhalten. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Dosis von 200 mg pro Tag empfohlen, bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Pazopanib kontraindiziert.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Sicherheit und Wirksamkeit von Pazopanib beim Nierenzellkarzinom wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden Multicenterstudie (VEG105192) geprüft. Insgesamt erhielten 435 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom entweder 800 mg Pazopanib einmal täglich oder Placebo. Primärer Zielparameter war die Beurteilung und der Vergleich beider Studienarme anhand des progressionsfreien Überlebens. 233 Studienteilnehmer waren nicht vorbehandelt, 202 Patienten hatten zuvor bereits eine IL-2- oder Interferon-α-basierte Therapie erhalten. In der Gruppe der nicht-vorbehandelten Patienten konnte das mediane progressionsfreie Überleben von 2,8 Monaten unter Placebo auf 11,1 Monate unter Pazopanib verlängert werden. Bei den mit Zytokinen vorbehandelten Patienten betrug dieser Unterschied 4,2 versus 7,4 Monate, in der Gesamtgruppe 4,2 versus 9,2 Monate.

Bei der Lagerung von Votrient sind keine speziellen Bedingungen einzuhalten.
Votrient unterliegt der Verschreibungspflicht.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Pazopanib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):
www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/001141/WC500094273.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:
www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001141/WC500094272.pdf

Im Tierexperiment hat sich für Pazopanib eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das Arzneimittel darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Zustand der Patientin dies erfordert. Sie sollte über das potenzielle Risiko für das Ungeborene aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Pazopanib behandelt werden, sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während einer Behandlung mit Pazopanib sollten Mütter nicht stillen.