Temsirolimus|Torisel^®|86|2007

Torisel ist angezeigt zur Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkrebs (RCC) und schlechter Prognose sowie für Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).

Temsirolimus leitet sich strukturell von Rapamycin, einem makrozyklischen Lacton aus Streptomyces hygroscopicus, ab. Es ist ein Dihydroxyester, der in vivo zu seinem Hauptmetaboliten Sirolimus gespalten wird. Dieses wird seit Jahren als Immunsuppressivum bei Patienten nach Nierentransplantation eingesetzt.

Temsirolimus ist ein selektiver Hemmstoff des mTOR-Signalwegs, der in Krebszellen oft überaktiviert ist. Die Abkürzung steht für „mammalian target of rapamycin“. Die an diesem Signalweg beteiligte  Kinase ist maßgeblich für den intrazellulären PI3K-AKT-mTOR-Signalweg verantwortlich, der die Translation von verschiedenen Proteinen steuert, die den Zellzyklus regulieren oder die Antwort der Tumorzelle auf hypoxischen Stress mitbestimmen. Temsirolimus bindet an ein intrazelluläres Protein FKBP-12 und bildet einen Komplex, der wiederum mTOR blockiert. In der Folge wird der Zellzyklus in der G1-Phase gestoppt. Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklusproteine kann mTOR die Bildung von Transkriptionsfaktoren (HIF) steuern, die die Zelle befähigen, sich an ein hypoxisches Milieu anzupassen und den angiogenen Faktor VEGF zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch auf einer reduzierten HIF- und VEGF-Bildung und damit einer verminderten Angiogenese beruhen.

Die empfohlene Dosis von 25 mg Temsirolimus wird einmal wöchentlich, nach Vorbehandlung mit einem H₁-Antihistaminikum, intravenös über 30 bis 60 Minuten infundiert.

Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit Sunitinib führte zu einer dosislimitierenden Toxizität.

Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit CYP-3A4-Hemmern oder -Induktoren sollte vermieden werden. Zu den CYP-3A4-Hemmern gehören unter anderem Nelfinavir, Ketoconazol und Nefazodon. Zu den CYP-3A4-Induktoren gehören unter anderem Carbamazepin, Rifampicin und Johanniskraut.

Patienten, die zusätzlich zu Temsirolimus P-gp-Substrate wie Digoxin, Dabigatran oder Paclitaxel erhalten, sollten engmaschig überwacht werden.

Es besteht der Verdacht, dass Patienten, die zusätzlich zu Temsirolimus amphiphile Arzneistoffe wie Amiodaron oder Statine einnehmen, ein erhöhtes Risiko einer amphiphilen Lungentoxizität haben könnten.

Zwei Drittel der Studienteilnehmer in der Temsirolimus-Gruppe hatten Grad-3- und -4-Nebenwirkungen, gegenüber 78 Prozent in der Interferon- und 87 Prozent in der Kombi-Gruppe. Die schwersten Nebenwirkungen unter Temsirolimus sind laut Fachinformation Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyperglykämie/Glucoseintoleranz, Infektionen, Lungenerkrankung, Hyperlipidämie, intracerebrale Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und Wundheilungsstörung. Am häufigsten sind Anämie, Übelkeit, Anorexie, Ausschlag, Ödeme und Asthenie.

Die Anwendung von Temsirolimus bei Patienten mit MCL mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen wird nicht empfohlen.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Temsirolimus wurde in zwei randomisierten klinischen Studien untersucht. In einer Phase-III-Studie erhielten 626 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und schlechter Prognose (zum Beispiel: Anämie, hohe Serumcalciumwerte, schlechter Allgemeinzustand und Metastasen in mehreren Organen) entweder wöchentlich 25 mg Temsirolimus intravenös, dreimal wöchentlich 3 bis 18 Millionen Einheiten Interferon-α subkutan oder beide Medikamente in reduzierter Dosis. Hauptzielkriterium war das Gesamtüberleben. Patienten unter Temsirolimus lebten im Mittel 10,9 Monate, unter Interferon-α  7,3 und mit der Kombitherapie 8,4 Monate. Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant länger. Patienten unter 65 Jahren überlebten (median) länger als ältere Menschen. In der zweiten Studie erhielten 111 vorbehandelte ambulante Patienten mit Nierenzellkrebs den Wirkstoff in verschiedenen Dosierungen. In der Gruppe mit 25 mg überlebten die Patienten im Mittel 13,8 Monate; die objektive Ansprechrate lag bei 5,6 Prozent.

Torisel ist im Kühlschrank (2–8 °C) sowie vor Licht geschützt (Umkarton) zu lagern. Es darf nicht einfrieren.
Torisel ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

temsirolimus.wrl

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:
www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000799/WC500039912.pdf

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Torisel®:
www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000799/WC500039913.pdf

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Torisel medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anwenden.

Während einer Schwangerschaft darf Torisel nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter übersteigt das Risiko für das Ungeborene. Während der Behandlung mit Torisel sollte das Stillen unterbrochen werden.