Entrectinib|Rozlytrek^®|86|2020

Rozlytrek ist zugelassen zur Therapie von Patienten ab einem Alter von zwölf Jahren mit soliden Tumoren mit nachgewiesener neurotropher Tyrosinrezeptorkinase (NTRK)-Genfusion. Bedingungen für den Einsatz sind, dass die Erkrankung lokal fortgeschritten oder metastasiert ist oder dass bei einer chirurgischen Entfernung des Tumors eine schwere Morbidität zu erwarten wäre, dass der Patient zuvor keinen NTRK-Inhibitor erhalten hat und dass keine anderen zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen.

Rozlytrek ist außerdem zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), wenn eine Mutation im ROS1-Gen der Tyrosin-Proteinkinase ROS festgestellt wurde, die Erkrankung fortgeschritten und der Patient ROS1-Inhibitor-naiv ist.

Es gibt drei NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK3. Sie kodieren für die Tropomyosin-Rezeptorkinasen TRKA, TRKB und TRKC. Diese Enzyme sind über verschiedene Signalkaskaden unter anderem an der Entwicklung und der normalen Funktion des Nervensystems sowie an der Neubildung und Heilung von Knochen beteiligt. Ist ein NTRK-Gen beschädigt und lagert es sich mit einem anderen, ebenfalls beschädigten Gen neu zusammen (Genfusion), kann es zum Onkogen werden. Das NTRK-Fusionsgen ist dann dauerhaft aktiv und produziert ständig die entsprechende Kinase.

Neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase (NTRK)-Genfusionen sind insgesamt selten, können aber bei allen Tumorarten vorkommen. Das bedeutet, dass nicht eine bestimmte Tumorart Voraussetzung für die Anwendung von Entrectinib ist, sondern der Nachweis einer NTRK-Genfusion. Entrectinib hemmt neben NTRK auch die Tyrosin-Proteinkinase ROS und die anaplastische Lymphomkinase (ALK).

Die empfohlene Dosis beträgt bei Erwachsenen einmal täglich einmal täglich 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen einmal täglich 400 oder 600 mg Entrectinib, abhängig von der Körperoberfläche.

Die Hartkapseln sollen im Ganzen geschluckt und nicht geöffnet oder aufgelöst werden, da der Inhalt sehr bitter schmeckt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen, jedoch nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft. Eine versäumte Dosis kann nachgeholt werden, wenn es bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt noch mehr als zwölf Stunden sind. Kommt es unmittelbar nach der Einnahme zum Erbrechen, kann die Dosis wiederholt werden.

Die Therapie mit Entrectinib soll bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Verschiedene Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz, kognitive Störungen, Hyperurikämie, QT-Zeit-Verlängerung, erhöhte Transaminasenwerte, Anämie oder Neutropenie können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlung oder ein dauerhaftes Absetzen von Entrectinib erforderlich machen.

Entrectinib wird hauptsächlich über CYP3A4 in der Leber verstoffwechselt. Deshalb darf es bei Kindern und Jugendlichen nicht gleichzeitig mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden. Bei Erwachsenen ist sie, wenn sie nicht zu vermeiden ist, auf 14 Tage zu beschränken. Gleichzeitig ist die Entrectinib-Dosis auf 100 mg (zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern) beziehungsweise 200 mg (zusammen mit moderaten CYP3A4-Hemmern) zu reduzieren. Auch die gleichzeitige Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4- oder PGP-Induktoren ist zu vermeiden.

Entrectinib ist seinerseits ein schwacher Inhibitor von CYP3A4. Wenn es zusammen mit CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster angewendet wird, ist Vorsicht geboren, da ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen besteht. Zu diesen gehören unter anderem Cisaprid, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus.

In-vitro wurde außerdem eine Inhibierung von BCRP beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Inhibierung ist nicht bekannt. Aufgrund des Risikos einer erhöhten Resorption ist jedoch Vorsicht geboten, wenn orale BCRP-Substrate gleichzeitig mit Entrectinib angewendet werden. Zu diesen gehören unter anderem Methotrexat, Mitoxantron, Topotecan und Lapatinib.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Entrectinib waren Fatigue, Verstopfung, Geschmacksstörungen, Atemnot, Anämie, Gewichtszunahme, erhöhte Kreatinin-Werte, Schmerzen, kognitive Störungen wie Verwirrtheit und eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Erbrechen, Husten und Fieber. Diese traten jeweils bei mindestens 20 Prozent der Patienten auf.

Eine besondere Nebenwirkung sind Knochenbrüche vor allem an der Hüfte oder den unteren Extremitäten, die bei 5,3 Prozent der erwachsenen und 21,8 Prozent der pädiatrischen Patienten auftraten und möglicherweise mit der Wirkung der TRKA auf den Knochen erklärt werden können. Bemerkenswert ist, dass bei Erwachsenen nur einem Teil der Frakturen ein Sturz oder ein anderes Trauma vorausgegangen war und bei Kindern und Jugendlichen sogar alle Frakturen nach lediglich minimalen oder ohne Traumata auftraten.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten mit NTRK-Genfusion wurde in einer gepoolten Subgruppe von 74 Probanden gezeigt, die an einer der drei einarmigen, offenen Studien ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2 teilnahmen. Unter der Therapie mit einmal täglich 600 mg Entrectinib betrugen die objektive Ansprechrate (ORR) 63,5 Prozent und die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) 12,9 Monate. Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde durch Extrapolation der Daten von Erwachsenen sowie anhand erster Daten aus der noch laufenden STARTRK-NG-Studie mit pädiatrischen Patienten ermittelt.

Bei Patienten mit ROS1-positivem NSCLC konnte die Wirksamkeit in einer anderen Subgruppe der ALKA-, STARTRK-1- und STARTRK-2-Studien gezeigt werden, die 161 Patienten umfasste, von denen allerdings nur 94 auswertbar waren. Hier betrugen die ORR 73,4 Prozent, die mediane DOR 16,5 Monate und das mediane progressionsfreie Überleben 16,8 Monate.

Bei der Lagerung von Rozlytrek sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Rozlytrek ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

entrectinib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/rozlytrek-epar-overview_de.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rozlytrek-epar-product-information_de.pdf

Da Entrectinib den Fetus schädigen kann, sollte die Anwendung in der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer Therapie mit Rozlytrek unter ärztlicher Aufsicht einen Schwangerschaftstest machen. Während der Behandlung und für mindestens fünf Wochen nach der letzten Dosis müssen sie wirksam verhüten. Bei Verwendung oraler Kontrazeptiva ist eine zusätzliche Barrieremethode ratsam. Das Stillen soll während der Behandlung unterbrochen werden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate danach zuverlässig verhüten.

Analogpräparat