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ARZNEISTOFFE

Trametinib|Mekinist®|86|2015

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STOFFGRUPPE
86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
WIRKSTOFF
Trametinib
FERTIGARZNEIMITTEL
Mekinist®
HERSTELLER

Novartis Pharma

MARKTEINFÜHRUNG (D)
10/2015
DARREICHUNGSFORM

0,5 mg Filmtabletten

2,0 mg Filmtabletten

Indikationen

Mekinist ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Circa 40 Prozent aller malignen Tumoren weisen diese Mutation auf. Eine Trametinib-Monotherapie hat bei Patienten, deren Erkrankung auf eine vorgehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt, keine klinische Aktivität gezeigt.

Wirkmechanismus

Wie Dabrafenib und Vemurafenib greift auch der Kinasehemmer Trametinib in den RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg ein, der eine wichtige Rolle beim Melanom sowie bei einer Reihe weiterer Tumoren spielt. Während Dabrafenib und Vemurafenib RAF-Kinase-Inhibitoren sind, beruht die Wirkung von Trametinib auf der Blockade der Enzyme MEK-1 und -2.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Dosis von Trametinib beträgt – sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie – 2 mg einmal täglich. Patienten sollten die Tabletten nicht zusammen mit Nahrung, sondern mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen. Bei Auftreten bestimmter Nebenwirkungen muss der Arzt die Behandlung gegebenenfalls unterbrechen, die Dosis reduzieren oder das Präparat ganz absetzen. In der Fachinformation ist ein Dosisanpassungsschema zu finden.

Wichtige Wechselwirkungen

Da Trametinib vorwiegend über Deacety­lierung mittels hydrolytischer Enzyme verstoffwechselt wird, ist es unwahrscheinlich, dass seine Pharmako­kinetik durch andere Arzneimittel über metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird. Ebenso zeigen Untersuchungen, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über eine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen oder Transportsystemen nicht beeinflusst.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen von Trametinib, die in Studien bei mehr als 20 Prozent der Patienten beobachtet wurden, sind Ausschlag, Diarrhö, Fatigue, periphere Ödeme, Übelkeit und akneähnliche Hautentzündungen. Der Blutdruck soll regelmäßig kontrolliert werden, da dieser unter Trametinib sehr häufig ansteigt. Ebenso sollten Patienten auf mögliche Sehstörungen achten. Treten zum Beispiel verschwommenes Sehen oder vermindertes Sehvermögen neu auf, ist ein Augenarzt aufzusuchen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Vorsicht geboten ist beim Einsatz von Trametinib bei schwerer Nierenfunktionsstörung sowie mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die doppelte Hemmung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs mit Dabrafenib und Trametinib bringt einen zusätzlichen Nutzen. Das zeigen die Ergebnisse der zwei zulassungsrelevanten randomisierten Phase-III-Studien COMBI-d (n=423) und COMBI-v (n=704).

 

In diesen Studien wurde die Kombination bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600-Mutation gegen eine Monotherapie mit den BRAF-Inhibitoren Dabrafenib (COMBI-d) beziehungsweise Vemurafenib (COMBI-v) getestet. Die Kombination bestand aus zweimal täglich 150 mg Dabrafenib und einmal täglich 2 mg Trametinib, während in den Monotherapie-Armen zweimal täglich 150 mg Dabrafenib beziehungsweise zweimal täglich 960 mg Vemurafenib gegeben wurden. Primärer Endpunkt in COMBI-d war das progressionsfreie Überleben, sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

 

Die Ergebnisse: Das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombinationstherapie signifikant verlängert, und und zwar gegenüber Dabrafenib im Median um mehr als zwei Monate (11,0 versus 8,8 Monate). Die durchschnittliche Überlebenszeit in der Kombinations-Gruppe lag bei 25,1 Monaten, während sie in der Monotherapie-Gruppe 18,7 Monate betrug. Auch dieser Überlebensvorteil war statistisch signifikant. Ebenso positive Ergebnisse lieferte die COMBI-v-Studie, in der das Gesamtüberleben der primäre Endpunkt und das progressionsfreie Überleben sekundärer Endpunkt waren. Der mediane Überlebensvorteil unter Kombitherapie im Vergleich zu Vemurafenib allein betrug mehr als sieben Monate (25,6 versus 18,0 Monate) und war statistisch signifikant. Auch das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombinationstherapie signifikant im Median um mehr als vier Monate verlängert (11,4 versus 7,3 Monate).

Hintergrundinfos

Im MAPK (Mitogen-aktivierte Pro­teinkinasen)-Signalweg sorgt eine Reihe von hintereinandergeschalteten Enzymen dafür, dass extrazelluläre Signale in das Zellinnere weitergegeben und entsprechende Stoffwechselreaktionen eingeleitet werden. Er umfasst die vier Proteinkinasen RAS, BRAF, MEK und ERK. Mutationen können diesen Stoffwechselweg dauerhaft aktivieren. Dadurch kann die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren gefördert werden. Vemurafenib und Dabrafenib sind RAF-Kinase-Inhibitoren und setzen am durch Mutation verändertem BRAF-Protein an. Die Wirkung von Trametinib beruht dagegen auf der Blockade der Kinasen MEK-1 und -2.

Besonderheiten

Mekinist ist bei 2-8 °C (Kühlschrank) sowie vor Licht und Feuchtigkeit geschützt (Originalverpackung) zu lagern. Die Flasche ist fest verschlossen zu halten. Nach dem ersten Öffnen kann Mekinist 30 Tage bei bis zu 30 °C gelagert werden.

Mekinist ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Trametinib

Trametinib

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Trametinib_01.wrl

Weitere Hinweise

Mekinist darf schwangeren und stillenden Frauen nicht gegeben werden. Ferner sind Frauen im gebärfähigen Alter anzuweisen, hochwirksame Verhütungsmethoden während der Therapie und bis zu vier Monate nach Behandlungsende anzuwenden.

Packshot

Letzte Aktualisierung: 10.06.2016