Ribociclib|Kisqali^®|86|2017

Kisqali wird (immer gemeinsam mit einem Aromatasehemmer wie Letrozol oder mit Fulvestrant) bei Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom angewendet, wenn die Tumorzellen Hormonrezeptor(HR)-positiv sind, aber negativ für den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2). 

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone Releasing Hormone) kombiniert werden.

Ribociclib ist ein Proteinkinase-Inhibitor. Es hemmt wie Palbociclib, das im Dezember 2016 auf den Markt kam, die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6), die durch Bindung an D-Cycline aktiviert werden. Der Komplex spielt eine wichtige Rolle in Signalwegen, die die Zellzyklus-Progression und Zellproliferation steuern. Er wirkt über die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb). Wenn Inhibitoren die CDK hemmen, nimmt auch die Phosphorylierung von pRb ab. In der Folge verharrt der Zellzyklus in der G1-Phase, wie in Brustkrebs-Zelllinien nachgewiesen wurde. In vivo führte die Ribociclib-Gabe zu einer Tumorregression, die mit der Hemmung der Phosphorylierung korrelierte.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 600 mg Ribociclib. Die drei Filmtabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten, vorzugsweise morgens eingenommen werden. Ein Zyklus besteht aus 21 Tagen Ribociclib-Einnahme plus 7 Tagen Pause. Wird Ribociclib zusammen mit einem Aromatasehemmer, zum Beispiel 2,5 mg Letrozol, angewendet, wird dieser während dieser 28 Tage kontinuierlich einmal täglich eingenommen. Wird Ribociclib zusammen mit Fulvestrant angewendet, wird dieses an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich intramuskulär verabreicht.

Nach Erbrechen oder Vergessen einer Dosis sollte keine zusätzliche Tablette eingenommen werden. Bei schweren Nebenwirkungen oder wenn die Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren, die den Abbau von Ribociclib hemmen, unumgänglich ist, kann dessen Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Vor Beginn der Behandlung soll der Arzt ein großes Blutbild erstellen und die Leberfunktion testen. Diese Untersuchungen müssen in den ersten beiden Zyklen alle zwei Wochen wiederholt werden, danach zu Beginn der nächsten vier Zyklen und danach so häufig, wie es klinisch erforderlich ist. Da Ribociclib das QT-Intervall des Herzens verlängern kann, müssen vor Therapiebeginn die Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Magnesium, Phosphat) bestimmt und ein EKG ableitet werden. Auch diese Diagnostik ist regelmäßig zu wiederholen.

Bei Frauen, die bereits eine QTc-Verlängerung oder ein signifikantes Risiko dafür haben, ist Ribociclib zu vermeiden. Dies gilt zum Beispiel bei Long-QT-Syndrom, bei unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen wie frischem Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz sowie bei Elektrolytstörungen.

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, bei leichter Leberinsuffizienz und Frauen über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung nötig.

Zu den wichtigsten Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und anderen Arzneistoffen gehören CYP-Interaktionen, da Ribociclib vor allem über CYP3A4 metabolisiert wird. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, zum Beispiel Clarithromycin und Telithromycin, Itraconazol und anderen Azolen, HIV-Medikamenten wie Lopinavir, Ritonavir und Nelfinavir sowie Verapamil ist zu vermeiden. Ist das nicht möglich, wird die Ribociclib-Dosis reduziert. Während der Therapie sind Granatäpfel und Grapefruits komplett vom Speiseplan zu streichen. Umgekehrt können starke CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut die Metabolisierung beschleunigen und damit eventuell die Wirksamkeit verringern.

Die Liste der Ribociclib-Nebenwirkungen ist lang. Die häufigsten, teils ausgeprägten unerwünschten Effekte waren Neutropenie und Leukopenie, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, gastrointestinale Probleme, Fatigue, Alopezie und Hautausschlag. Fast drei Viertel der Frauen erlitten eine Neutropenie. Eine erhebliche Abnahme der Neutrophilenzahl (Grad 3 oder 4) wurde bei fast 60 Prozent der Frauen unter der Kombitherapie festgestellt. Jedoch mussten weniger als 1 Prozent die Behandlung aufgrund einer Neutropenie abbrechen.

Ribociclib kann außerdem die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen in geringem Maß trüben. Frauen, die während der Therapie besonders müde werden, sollten vorsichtig sein.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Kisqali basiert auf der Phase-III-Studie MONALEESA-2. In die randomisierte doppelblinde Studie wurden 668 postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs aufgenommen, deren fortgeschrittene Erkrankung noch nicht behandelt worden war. Sie erhielten entweder einmal täglich 600 mg Ribociclib (21 Tage pro Zyklus) plus Letrozol (28 Tage pro Zyklus) oder Placebo plus Letrozol. Unter der Kombitherapie verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch signifikant gegenüber Frauen in der Placebo-Letrozol-Gruppe. Das mediane PFS betrug 25,3 versus 16,0 Monate. Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben.

Bei der Lagerung von Kisqali sind keine besonderen Bedingungen zu berücksichtigen.

Kisqali ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Ribociclib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.12.2017 (Mammakarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 11.04.2019 (Mammakarzinom)

Vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Ribociclib behandelt werden, sollen während der Behandlung und für mindestens 21 Tage nach deren Ende eine Schwangerschaft wirksam verhüten. Die Anwendung von Ribociclib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen.

Patientinnen, die mit Ribociclib behandelt werden, sollten bis mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.