Glasdegib|Daurismo^®|86|2020

Daurismo wird angewendet in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (Low-Dose Cytarabine/Ara-C, LDAC) für die Behandlung einer neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie (AML) bei erwachsenen Patienten, die eine schlechte Prognose haben, da sie keine Standard-Chemotherapie als Erstbehandlung erhalten können.

Glasdegib hemmt den Hedgehog-(Hh-)Signalweg, der für die Aufrechterhaltung einer Population von Leukämie-Stammzellen sorgt. Der niedermolekulare Wirkstoff bindet an das Transmembranprotein Smoothened. Infolgedessen sinkt die Aktivität des GLI-Transkriptionsfaktors (Glioma-Associated Oncogene) und nachgeschalteter Signalwege, wodurch wiederum das Leukämie-verursachende Potenzial von AML-Zellen abnimmt.

Außerdem ist der Hh-Signalweg an der Entwicklung einer Resistenz gegen Chemotherapien und zielgerichteten Therapien beteiligt. In einem präklinischen AML-Modell hemmte die Kombination von Glasdegib plus Cytarabin das Tumorwachstum stärker als jeder Wirkstoff allein. Zwar ist dieser Mechanismus noch nicht vollständig erforscht, doch die Kombination hat sich in der zulassungsrelevanten Studie bewährt.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Glasdegib einmal täglich etwa zur gleichen Uhrzeit unabhängig von einer Mahlzeit. Das Arzneimittel wird zusammen mit einer niedrigen Dosis Cytarabin gegeben, zum Beispiel 20 mg zweimal täglich subkutan an den ersten zehn Tagen eines 28-Tage-Zyklus.

Falls der Patient eine Daurismo-Tablette erbricht, soll er keine Ersatzdosis nehmen, sondern bis zur nächsten geplanten Einnahme warten. Eine vergessene Dosis kann er nachholen, wenn nicht mehr als zehn Stunden seit dem letzten Einnahmezeitpunkt vergangen sind. Keinesfalls sollte er zwei Dosen auf einmal schlucken.

Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sowie bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig. Dies ist jedoch der Fall, wenn bestimmte Nebenwirkungen wie QT-Zeit-Verlängerung, Anstieg der Creatininkinase (CK) und Muskelbeschwerden oder hämatologische Toxizitäten (Thrombozytopenie und Neutropenie) auftreten. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann dann eine Halbierung der Tagesdosis auf 50 mg erforderlich werden.

Da das Cytochrom-Enzym CYP3A4 überwiegend für den Abbau von Glasdegib verantwortlich ist, ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren zu vermeiden, da diese die Plasmakonzentrationen von Glasdegib senken. Für mäßig stark wirksame Induktoren gilt: Kann die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte die Glasdegib-Dosis je nach Verträglichkeit erhöht, in der Regel verdoppelt werden. Die Fachinformation enthält ausführliche Hinweise zu den Dosisanpassungen.

Die Liste möglicher Nebenwirkungen ist lang. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die mehr als zwei von zehn Patienten erlitten, zählen Anämie, Blutungen, febrile Neutropenie und Thrombozytopenie, gastrointestinale Probleme wie verminderter Appetit, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme, Obstipation und Diarrhö, aber auch Fatigue, Muskelspasmen, Dyspnoe, Pneumonie, periphere Ödeme und Ausschlag. Die häufigsten Gründe für Dosisreduktionen waren Muskelspasmen, Fatigue, hämatologische Probleme und QT-Zeit-Verlängerung. Pneumonie, febrile Neutropenie und Übelkeit waren die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

In einer randomisierten offenen Phase-II-Studie wurde Daurismo (100 mg einmal täglich peroral) plus niedrig dosiertes Cytarabin an insgesamt 132 Patienten untersucht. 116 von ihnen hatten eine bisher unbehandelte AML und kamen nicht für eine intensive Chemotherapie infrage. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Daurismo plus LDAC (20 mg zweimal täglich subkutan an den Tagen 1 bis 10 jedes 28-Tage-Zyklus, n = 78) oder LDAC allein (n = 38), bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. In der Daurismo-Gruppe überlebten die AML-Patienten signifikant länger: Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,3 Monate im Vergleich zu 4,3 Monaten unter alleiniger LDAC-Therapie. Des Weiteren war in dieser Gruppe die Rate des vollständigen Ansprechens höher.

Bei der Lagerung von Daurismo sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.
Daurismo ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

glasdegib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/daurismo-epar-medicine-overview_de.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/daurismo-epar-product-information_de.pdf

Aufgrund des Wirkmechanismus von Glasdegib und gemäß Tierstudien kann der Hedgehog-Inhibitor bei Gabe während der Schwangerschaft zum embryofetalen Tod oder zu schweren Geburtsfehlern führen. Daher sollte Daurismo nicht bei Schwangeren oder bei gebärfähigen Frauen eingesetzt werden, die nicht verhüten. Vor Therapiebeginn sollte ein Schwangerschaftstest erfolgen. Während der Behandlung und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis sind wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.

Ob Glasdegib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Da schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern nicht ausgeschlossen werden können, wird das Stillen während der Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis nicht empfohlen

Männer müssen wissen, dass Glasdegib ins Sperma übergehen kann. Auch in diesem Fall ist eine sichere Verhütung einschließlich eines Kondoms, möglichst mit Spermizid, erforderlich. Da Glasdegib die männliche Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen kann, sollten Männer vor Beginn der Behandlung mit ihrem Arzt über Möglichkeiten eines Fertilitätserhalts sprechen.

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