Panobinostat|Farydak^®|86|2015

Farydak ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom. Das Arzneimittel ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten indiziert, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben.

Panobinostat ist der erste Vertreter der sogenannten Histon-Deacetylase-Hemmer. Histon-Deacetylasen (HDAC) katalysieren die Entfernung von Acetylgruppen von den Lysinresten von Histonen und einigen Nicht-Histon-Proteinen. Die Hemmung der HDAC-Aktivität führt zu einer Akkumulation acetylierter Histone und anderer Proteine, was letztendlich zum Zelltod führt. Panobinostat zeigt gegenüber Tumorzellen eine stärkere Zytotoxizität als gegenüber gesunden Zellen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 20 mg Panobinostat an den Tagen 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Den Patienten wird das Arzneimittel zunächst acht Zyklen lang verabreicht. Nur wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).

Bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit Nierenversagen im Endstadium oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollte mit einer Dosis von 15 mg, bei Patienten mit mittelschwerer Störung mit 10 mg begonnen werden. Patienten mit schwerer Funktionsstörung der Leber sollten den neuen Arzneistoff nicht bekommen.

Vor und während der Behandlung sind etliche Kontrollen durchzuführen. So sollte ein großes Blutbild gemacht werden. Hier ist im Besonderen auf die Thrombozytenzahl zu achten, da es unter der Therapie häufig zu einer Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie kam. Ärzte sollten sich daher des Blutungspotenzials bewusst sein, insbesondere bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder solchen, die eine Antikoagulanzien-Therapie erhalten. Des Weiteren sollte ein EKG aufgezeichnet werden, da Panobinostat das QTc-Intervall verlängern kann. Vorsicht ist daher geboten bei Patienten mit bestehendem Long-QT-Syndrom und mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung. Die gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika und anderen Substanzen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen. Zudem sollten die Elektrolytwerte von Kalium, Magnesium und Phosphat regelmäßig kontrolliert werden, da unter der Therapie schwere Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation auftraten. Auch die Leber- und Schilddrüsenfunktion sind zu überwachen, da unter der Therapie eine hepatische Dysfunktion  sowie eine Hypothyreose beobachtet wurden. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre vor allem hinsichtlich Thrombozytopenie und gastrointestinalen Nebenwirkungen häufiger zu überwachen, da es bei ihnen vermehrt zu unerwünschten Ereignissen und zum Therapieabbruch kam.

Unter Panobinostat wurden lokale und systemische Infektionen, einschließlich Pneumonie berichtet. Einige dieser Infektionen waren von schwerer Ausprägung und führten zum Tod. Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte eine Behandlung nicht begonnen werden und bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden.

Panobinostat wird zu etwa 40 Prozent über CYP3A4 metabolisiert und ist ein PGP-Substrat. Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A- und/oder PGP-Hemmer anwenden, sollte die Panobinostat-Dosis verringert werden. Zu diesen gehören unter anderem Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon. Patienten sollten  außerdem angewiesen werden, Sternfrüchte, Grapefruit, Grapefruitsaft, Granatäpfel und Granatapfelsaft zu meiden, da diese CYP3A-Enzyme hemmen und die Bioverfügbarkeit von Panobinostat erhöhen können.

Vermieden werden sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren. Zu diesen gehören beispielsweise Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Dies gilt auch für CYP2D6-Substrate mit enger therapeutischer Breite. Bei gleichzeitiger Anwendung mit empfindlichen CYP2D6-Substraten sollte deren Dosis je nach Verträglichkeit individuell titriert und der Patient häufig auf Nebenwirkungen kontrolliert werden. Zu diesen Arzneistoffen gehören unter anderem Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Perphenazin und Pimozid.

Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse unter der Panobinostat-haltigen Kombination waren Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen. Häufige unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 und 4 waren Thrombozytopenie, Lymphozytopenie, Diarrhö, Asthenie, Fatigue und periphere Neuropathie.

Panobinostat ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Panobinostat basiert auf einer Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie PANORAMA-1 mit insgesamt 768 Myelom-Patienten. Von diesen hatten 147 mindestens zwei Vortherapien einschließlich Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten. Die Teilnehmer erhielten entweder eine Dreierkombination aus Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason oder eine Zweierkombination aus Bortezomib, Dexamethason und Placebo. Panobinostat verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben um 7,8 Monate von 4,7 auf 12,5 Monate. Auch die Ansprechrate fiel mit 59 Prozent höher aus als unter Placebo mit 39 Prozent, ebenso die Rate kompletter oder nahezu kompletter Remissionen (22 versus 8 Prozent).

Farydak ist bei Temperaturen nicht über 30 °C sowie in der Originalverpackung (Schutz vor Feuchtigkeit) zu lagern.

Farydak ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Panobinostat.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des G-BA vom 04.01.2016

Frauen im gebärfähigen Alter müssen für drei Monate nach Ende der Behandlung mit Panobinostat äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Da bislang nicht bekannt ist, ob Panobinostat die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollten die Patientinnen eine zusätzliche  Verhütungsmethode anwenden. In der Schwangerschaft sollte Panobinostat nur gegeben werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Frau die potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt. Das Stillen ist während der Behandlung kontraindiziert.

Die männliche Fertilität kann durch die Behandlung mit Panobinostat beeinträchtigt werden.