Nivolumab|Opdivo^®|86|2015

Opdivo ist zugelassen als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten malignen Melanoms bei Erwachsenen. Es ist als Monotherapie außerdem zugelassen zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion.

Opdivo ist außerdem als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen nach vorheriger Chemotherapie indiziert sowie in Kombination mit Ipilimumab und zwei Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation aufweisen.

Opdivo ist außerdem als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach Vortherapie indiziert. In Kombination mit Ipilimumab ist es für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil zugelassen.

Opdivo ist außerdem als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert.

Außerdem ist es zugelassen zur Behandlung des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie.

Opdivo ist außerdem als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert. 

Opdivo ist darüber hinaus zugelassen als Monotherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie.

Nivolumab ist ein humaner mono­klonaler Immunglobulin (Ig)-G4-Antikörper, der gegen den Checkpoint- Rezeptor PD-1 (Programmed Death 1) auf aktivierten T-Zellen gerichtet ist. Bindet Nivolumab an den PD-1-Rezeptor, kann dieser nicht mehr mit seinen Liganden PD-L1 und -L2 interagieren, die von Antigen-präsentierenden Zellen, Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert werden.

Physiologischerweise unterbindet der PD-1-Signalweg eine dauerhafte T-Zell-Aktivierung, um den Körper vor überschießenden Immunreaktionen zu schützen. Die Bindung des PD-1- Rezeptors an seine Liganden hemmt die T-Zell-Proliferation und die Zytokin­ausschüttung und somit die Immunantwort. Der PD-1-Rezeptor ist also ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität. Wenn monoklonale PD-1-Inhibitoren diesen Regulationsweg hemmen, potenzieren sie damit die Tumorabwehrreaktion der T-Zellen. Der Antikörper richtet sich also nicht direkt gegen den Tumor, sondern aktiviert die körpereigene Immun­antwort.

In der Monotherapie beträgt die empfohlene Dosis je nach Indikation entweder 240 mg Nivolumab alle zwei Wochen oder 480 mg Nivolumab alle vier Wochen.

In der adjuvanten Behandlung des Melanoms beträgt die empfohlene Dosis 3 mg Nivolumab pro Kilogramm Körpergewicht. Das Arzneimittel wird hierbei über 60 Minuten alle zwei Wochen verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 12 Monate.

In Kombination mit Ipilimumab  zur Behandlung des Melanoms beträgt die empfohlene Dosis 1 mg/kg KG Nivolumab kombiniert mit anschließender Gabe von 3 mg/kg KG Ipilimumab alle drei Wochen für die ersten vier Anwendungen. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher die Nivolumab-Monotherapie entweder mit 240 mg alle zwei Wochen oder 480 mg alle vier Wochen verabreicht wird. Dabei wird die erste Nivolumab-Dosis drei Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab gegeben, wenn 240 mg alle  zwei Wochen gegeben werden. Werden hingegen 480 mg alle vier Wochenverabreicht, beginnt man sechs Wochen nach der letzten Kombinations-Dosis mit der Monotherapie.

Beim Nierenzellkarzinom beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg KG Nivolumab in Kombination mit 1 mg/kg KG Ipilimumab, die alle drei Wochen für die ersten vier Dosen intravenös infundiert werden. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 240 mg alle zwei Wochen oder 480 mg alle vier Wochen gegeben wird. Die Monotherapiephase entspricht der beim Melanom.

Beim nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom beträgt die empfohlene Dosis 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle drei Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle sechs Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle drei Wochen. Nach zwei Zyklen Chemotherapie wird die Behandlung mit 360 mg Nivolumab intravenös alle drei Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab intravenös alle sechs Wochen fortgesetzt.

Vor Beginn der Nivolumab-Behandlung sollte die Anwendung systemischer Corticosteroide und anderer Immunsuppressiva wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Nach Beginn der Nivolumab-Behandlung jedoch können systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen angewendet werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zur Monotherapie mit  Nivolumab waren Fatigue (30 Prozent), Hautausschlag (17 Prozent) und Juckreiz (13 Prozent), Übelkeit und Durchfall (13 und 12 Prozent). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2).

In der adjuvanten Therapie des Melanoms waren die häufigsten Nebenwirkungen Fatigue (46 %), Hautausschlag (29 %), Diarrhö (24 %), Pruritus (23 %), Übelkeit (15 %), Arthralgie (13 %), muskuloskelettale Schmerzen (11 %) und Hypothyreose (11 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). 

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

In der zulassungsrelevanten, doppelblinden Phase-III-Studie Check­Mate-066 erhielten 418 Patienten mit fortgeschrittenem, aber noch unbehandeltem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV randomisiert entweder Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) oder das Chemotherapeutikum Dacarbazin (1000 mg/m² alle drei Wochen). Die Ein-Jahres-Über­lebensrate betrug unter Nivolumab 73 Prozent im Vergleich zu 42 Prozent unter Dacarbazin. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war mit 5,1 Monaten signifikant länger als im Vergleichsarm (2,2 Monate). Insgesamt erreichten 40 Prozent der Patienten eine komplette oder teilweise Remission gegenüber 14 Prozent unter Dacarbazin. Die Studie zeigte, dass die Wirkung von Nivolumab verzögert einsetzt, sodass es zwei bis drei Monate dauern kann, bis ein Vorteil erkennbar wird.

Auch bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ist der neue Antikörper wirksam, wie die randomisierte offene Phase-III-Studie CheckMate-037 zeigte. 405 mit Ipilimumab oder einem BRAF-Kinase-Inhibitor vorbehandelte Patienten erhielten entweder Nivolumab als Mono­therapie oder eine Chemotherapie entweder mit Dacarbazin oder Carboplatin plus Paclitaxel. Fast 32 Prozent der Pa­tienten sprachen ganz oder teilweise auf Nivolumab an, aber nur rund 10 Prozent auf die Chemotherapie. Das Ansprechen hing nicht davon ab, ob die Patienten Tumoren mit oder ohne BRAF-Mutation und ob sie PD-L1-posi­tive oder -negative Tumoren hatten.

Bei Lungenkrebs basiert die Zulassung auf den Ergebnissen der randomisierten Open-Label-Studie CheckMate-017 mit rund 270 Patienten. Darin wurde Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht intravenös über 60 Minuten alle zwei Wochen) verglichen mit dem Therapiestandard Docetaxel (75 mg/m² intra­venös alle drei Wochen). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, das im Median bei gut neun Monaten unter Nivolumab lag, im Vergleich zu sechs Monaten unter Docetaxel. Die Ein-Jahres-Überlebensrate betrug 42 Prozent versus 24 Prozent. Im Nivolumab-Arm führten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 3 Prozent der Patienten zum Therapieabbruch (am häufigsten Pneumonitis mit 1,5 Prozent), im Docetaxel-Arm bei 10 Prozent.

Opdivo ist bei Temperaturen von 2–8 °C (Kühlschrank) sowie unter Lichtschutz (Originalverpackung) aufzubewahren.

Opdivo ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.10.2015

Nutzenbewertung des IQWiG vom 12.11.2015

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.07.2016 (Nierenzellkarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.07.2016 (nicht plattenepitheliales NSCLC)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 12.09.2016 (Melanom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.03.2017 (kassisches Hodgkin-Lymphom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 30.08.2017 (Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.09.2017 (Melanom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.09.2017 (Urothelkarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.09.2018 (Melanom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.11.2018 (Melanom) (aufgehoben)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.05.2019 (Nierenzellkarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 11.03.2021 (NSCLC)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 30.03.2021 (Ösophaguskarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.06.2021 (Melanom, adjuvant)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 01.10.2021 (Nierenzellkarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.09.2021 (malignes Pleuramesotheliom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.10.2021 (Kolorektalkarzinom mit MSI-H oder dMMR)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.11.2021 (Karzinome des Ösophagus oder gastroösophagealen Übergangs, adjuvant)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 25.02.2022 (Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.07.2022 (Ösophaguskarzinom, Kombination mit Ipilimumab)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.07.2022 (Ösophaguskarzinom, Kombination mit Chemotherapie)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.07.2022 (Urothelkarzinom, adjuvant)

Die Anwendung von Nivolumab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der zu erwartende Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko. Für mindestens fünf Monate nach der letzten Nivolumab-Gabe müssen wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.

Während der Stillzeit muss unter Abwägung des jeweiligen Nutzens und der Risiken entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll.