Lorlatinib|Lorviqua^®|86|2019

Lorviqua ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK-positiven nicht kleinzelligen Lungentumoren. Es kommt als Monotherapie bei Betroffenen zum Einsatz, deren Erkrankung trotz folgender Vortherapien fortgeschritten ist: entweder nach einer Ersttherapie mit Alectinib oder Ceritinib oder nach einer Behandlung mit Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-TKI.

Lorlatinib hemmt die anaplastische Lymphomkinase (ALK) und vermindert so Wachstum und Ausbreitung des Tumors. Laut Pfizer wurde Lorviqua speziell entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und um und um bei einer Vielzahl von Resistenzmutationen zu wirken.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Lorlatinib einmal täglich. Die Behandlung wird empfohlen, solange der Patient einen klinischen Nutzen davon hat, ohne dass inakzeptable Toxizitäten auftreten.

Falls der Patient eine Dosis vergessen hat, sollte diese nachgeholt werden. Nicht mehr einnehmen sollte er sie, wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten vier Stunden fällig wäre.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. So kann es unter Lorlatinib zu einem Anstieg der Serumwerte für Cholesterol- und Triglyceride kommen. Die Werte sollten daher vor Beginn der Behandlung, nach zwei, vier und sechs Wochen sowie danach regelmäßig überprüft werden. Gegebenenfalls muss eine Behandlung mit lipidsenkenden Arzneimitteln eingeleitet oder deren Dosis erhöht werden. Bei betroffenen Patienten kann auch eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Lorlatinib erforderlich sein.

Des Weiteren wurden Auswirkungen auf das Herz wie AV-Block und verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion beobachtet, die eine Dosisanpassung beziehungsweise ein kardiales Monitoring erforderlich machen. Zudem traten unter dem neuen Kinasehemmer erhöhte Lipase- und Amylasewerte auf. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen auf diese Werte kontrolliert werden. Eine weitere Beobachtung waren schwere oder lebensbedrohliche pulmonale Nebenwirkungen, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis hinweisen. Zeigen Patienten Symptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber, sollten sie unverzüglich dahingehend untersucht werden.

Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz und/oder schwerer Niereninsuffizienz wird Lorlatinib nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut ist kontraindiziert, da sie zu einer verringerten Wirkung von Lorlatinib führen können.

Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4/5-Induktoren sowie mit CYP3A4/-Substraten mit enger therapeutischer Breite, unter anderem Ciclosporin, Fentanyl, hormonelle Kontrazeptiva sowie Sirolimus und Tacrolimus, sollte vermieden werden.

Umgekehrt  kann die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren die Plasmakonzentration von Lorlatinib erhöhen. Daher wird empfohlen, eine alternative Begleitmedikation mit einer geringeren CYP3A4/5-Hemmung in Betracht zu ziehen. Falls die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Inhibitors erforderlich ist, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen.

Lorlatinib ist außerdem ein schwacher Induktor von CYP2C9 und UGT. Eine Dosisanpassung bei Arzneistoffen, die darüber metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Bei der gleichzeitigen Anwendung von CYP2C9- oder UGT-Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollten die Patienten jeodch überwacht werden. 

Lorlatinib ist darüber hinaus ein moderater Induktor von PGP. PGP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin oder Dabigatran), sollten daher mit Vorsicht angewendet werden, da die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe wahrscheinlich reduziert werden.

Sehr häufige Nebenwirkungen in Studien zu Lorlatinib waren unter anderem erhöhte Cholesterol- und Triglyceridwerte, Ödeme, periphere Neuropathie, kognitive Effekte, Fatigue und Gewichtszunahme.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut ist kontraindiziert, da sie zu einer verringerten Wirkung von Lorlatinib führen können.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Lorviqua basiert auf den Ergebnissen der einarmigen, multizentrischen Phase-I/II-Studie B7461001 mit 139 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positiven NSCLC, die zuvor einen oder mehrere ALK-TKI erhalten hatten. In dieser Gruppe betrug die Gesamt-Ansprechrate 42,9 Prozent und 39,6 Prozent für Patienten, die mit einem beziehungsweise mindestens zwei ALK-TKI behandelt worden waren. Die intrakranielle Wirksamkeit lag in den beiden Gruppen bei 55,6 Prozent beziehungsweise 53,1 Prozent.

Etwa 80 Prozent aller Lungentumoren sind dem nicht kleinzelligen Typ (NSCLC) zuzuordnen. Das NSCLC wird wiederum in verschiedene Unterformen eingeteilt. Eine Form ist das ALK (Anaplastische Lymphomkinase)-positive NSCLC, das sich durch das Vorhandensein einer bestimmten genetischen Veränderung in den Tumorzellen auszeichnet. Das ALK-positive NSCLC macht 3 bis 7 Prozent aller NSCLC-Fälle aus. Für diese Patientengruppe stehen ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Verfügung. Jedoch kommt es unter allen ALK-TKI im Verlauf zur Resistenzbildung und zum Progress. Häufig ist ein solches Therapieversagen mit einer ZNS-Progression verbunden, die bislang schwer zu behandeln ist.

Bei der Lagerung von Lorviqua sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Lorviqua ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.08.2019 (NSCLC)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 30.05.2022 (NSCLC)

Während der Behandlung mit Lorlatinib und für mindestens 14 Wochen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebährfähigen Partnerinnen eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschließlich eines Kondoms) anwenden. Männliche Patienten mit schwangeren Partnerinnen müssen Kondome verwenden.

Tierexperimentelle Studien haben eine embryofetale Toxizität von Lorlatinib gezeigt. Die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Zudem sollte Lorlatinib nicht während der Stillzeit angewendet werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Lorlatinib und für eine Dauer von sieben Tagen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.