Larotrectinib|Vitrakvi^®|86|2019

Vitrakvi wird als Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern mit soliden Tumoren mit einer nachgewiesenen neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Genfusion angewendet, deren Erkrankung lokal fortgeschritten oder metastasiert ist, bei denen eine chirurgische Entfernung des Tumors wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen.

Larotrectinib ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer von Tropomyosin-Rezeptorkinasen.

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis zweimal täglich 100 mg Larotrectinib. Bei Kindern wird mit zweimal täglich 100 mg/m² nach Körperoberfläche dosiert, wobei zweimal täglich 100 mg die Maximaldosis darstellt. Die Lösung kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden, aber nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft. Vergisst der Patient eine Einnahme oder erbricht sich kurz darauf, soll keine zusätzliche Dosis eingenommen, sondern die Therapie mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt werden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen oder bestimmte Voraussetzungen können eine Dosisanpassung, ein Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen von Vitrakvi erforderlich machen. So soll beispielsweise bei stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) oder bei gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4-Hemmers die Larotrectinib-Anfangsdosis um 50 Prozent reduziert werden. Weitere Empfehlungen der Dosisanpassung an spezielle Behandlungssituationen können der Fachinformation entnommen werden.

Larotrectinib ist ein Substrat von CYP3A4, P-Glykoprotein (PGP) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Studien weisen außerdem darauf hin, dass Larotrectinib ein schwacher Induktor von CYP3A4, ein Induktor von CYP2B6, ein Inhibitor von OATP1B1 und ein Induktor von PXR-regulierten Enzymen ist. Auf entsprechende Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen ist zu achten.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Larotrectinib waren Fatigue, erhöhte Leberenzymwerte (ALT und AST), Schwindel, Verstopfung, Anämie sowie Übelkeit und Erbrechen. Die meisten Nebenwirkungen waren nur mild ausgeprägt, was der Hersteller darauf zurückführt, dass Larotrectinib, anders als alle anderen zugelassenen Kinasehemmer, in therapeutischen Dosen spezifisch nur die Zielstruktur TRK hemme. In den Studien musste die Therapie bei 3 Prozent der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Ausschlaggebend für die Zulassung von Vitrakvi waren die Ergebnisse aus drei offenen, einarmigen Studien mit Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit NTRK-Genfusions-positiven Tumoren. Am 19. Februar 2019, dem jüngsten Stichtag, waren die Daten von 153 Teilnehmern auswertbar. Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) betrug 79 Prozent, wobei die meisten Patienten (63 Prozent) in eine partielle Remission kamen und 16 Prozent in eine komplette. Bei den Patienten mit bestätigtem Ansprechen betrug die mediane Ansprechdauer 35,2 Monate.

Tropomyosin-Rezeptorkinasen (TRK) sind an der Schmerz- und Thermoregulation sowie der Steuerung von Bewegung, Erinnerung, Appetit und des Metabolismus beteiligt. Es gibt drei Unterformen, TRKA, TRKB und TRKC, die von den neurotrophen TRK-Genen NTRK1, NTRK2 und NTRK3 kodiert werden. Ein NTRK-Gen kann zu einem Onkogen werden, wenn es mit einem anderen Gen fusioniert, wenn also beide Gene zerbrechen und sich anders als zuvor zusammenlagern. Das NTRK-Gen ist dann konstitutiv, also dauerhaft, aktiviert und das zugehörige TRK-Protein wird im Übermaß produziert.

Insgesamt sind NTRK-Fusionen selten; sie liegen über alle Tumorentitäten hinweg bei etwa 1 Prozent der Patienten vor. Bei manchen Krebsarten wie dem infantilen Fibrosarkom sind aber nahezu alle Patienten betroffen. Als Faustregel gilt, dass NTRK-Fusionen bei seltenen Tumoren häufig und bei häufigen Tumoren selten sind.

Vitrakvi ist bei Temperaturen von 2–8 °C (Kühlschrank) zu lagern. Nach Anbruch ist Vitrakvi 10 Tage verwendbar.

Vitrakvi ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

larotrectinib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.01.2020 (solide Tumore mit einer neurothrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Genfusion)

Während der Embryogenese sind TRK wichtig für die Entwicklung und Reifung des peripheren und zentralen Nervensystems. Daher muss bei Anwendung von Larotrectinib in der Schwangerschaft von einer Schädigung des ungeborenen Kindes ausgegangen werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf eine Therapie deshalb erst nach negativem Schwangerschaftstest gestartet werden. Die Patientinnen müssen während der Einnahme und bis mindestens einen Monat danach zuverlässig verhüten. Da Vitrakvi möglicherweise die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzt, muss zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Auch männliche Patienten im zeugungsfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens einen Monat danach zuverlässig verhüten. Mütter sollen während der Einnahme von Vitrakvi und bis drei Tage nach der letzten Dosis das Stillen unterbrechen.