Cobimetinib|Cotellic^®|86|2015

Cotellic wird in Kombination mit Vemurafenib angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Diese muss vor Behandlungsbeginn mittels eines validierten Tests nachgewiesen sein.

Cobimetinib ist ein reversibler, selektiver, allosterischer Inhibitor der Mitogen-aktivierten Signal-regulierten Kinasen MEK1 und MEK2.

Die Dosis beträgt 60 mg Cobimetinib einmal täglich, also drei Filmtabletten à 20 mg. Die Tabletten sollen zusammen mit Wasser als Ganzes geschluckt werden. Die Einnahme kann entweder mit oder ohne Nahrung erfolgen. Nach 21 Tagen schließt sich eine Pause von sieben Tagen an. Danach kann ein erneuter Behandlungszyklus erfolgen.

Hat der Patient eine Einnahme vergessen, kann diese bis zu zwölf Stunden vor der nächsten Dosis nachgeholt werden. Bei Erbrechen nach der Einnahme darf der Patient am selben Tag keine weitere Dosis einnehmen, sondern soll die Behandlung am nächsten Tag fortsetzen. Das Auftreten von Toxizitäten kann eine Unterbrechung, die Reduzierung der Dosis oder das Absetzen von Cobimetinib und/oder Vemurafenib notwendig machen. Ist die Dosis von Cobimetinib einmal reduziert worden, soll sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht wieder erhöht werden.

Cobimetinib wird über CYP3A4 metabolisiert. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren dieses Enzyms vermieden werden. Dazu gehören Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin und Grapefruitsaft. Zusammen mit moderaten Inhibitoren wie Amiodaron, Erythromycin, Verapamil oder Fluconazol ist Vorsicht geboten. Auch die Kombination mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut wird nicht empfohlen.

Daneben ist Cobimetinib ein Substrat des P-Glykoproteins, ein potenzieller Induktor von CYP1A2 und in vitro ein mäßiger Induktor des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Die klinische Relevanz sich daraus ergebender möglicher Interaktionen ist nicht bekannt.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Cobimetinib plus Vemurafenib waren in Studien Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Fieber, Photosensibilisierung, Erbrechen und Abweichungen der Leberwerte. Hierbei kommt es insbesondere zu einem Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und der alkalischen Phosphatase (ALP), die eine Unterbrechung oder Dosisreduktion erforderlich machen können. Um dies zu bemerken, müssen die Leberwerte vor Behandlungsbeginn und dann mindestens monatlich überprüft werden.

Zu den potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen eine Kardiomyopathie, die sich in einer Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion äußert, und seröse Retinopathien, also Flüssigkeitsansammlungen unter der Netzhaut des Auges. Diese können zu Sehstörungen führen, was die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs beziehungsweise Bedienen von Maschinen einschränkt. Auch die Neubildung von Hauttumoren wie kutanen Plattenepithelkarzinomen oder Keratoakanthomen zählt zu den Nebenwirkungen der Kombination von Cobimetinib plus Vemurafenib. Sie kommt allerdings seltener vor als unter Vemurafenib allein.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Sicherheit und Verträglichkeit von Cobimetinib wurden in der Phase-III-Studie GO28141 mit 495 zuvor unbehandelten Patienten untersucht. Alle Teilnehmer erhielten Vemurafenib plus randomisiert entweder Cobimetinib oder Placebo. Unter der Kombination dauerte es länger bis zum Fortschreiten der Erkrankung (12,3 versus 7,2 Monate), es waren nach einem Jahr noch mehr Patienten am Leben (74,9 versus 63,0 Prozent), und es sprachen mehr Patienten auf die Therapie an (69,6 versus 50,0 Prozent).

Die Ergebnisse der Phase-Ib-Studie NO25395 mit 129 Patienten stimmten bei denjenigen, die zuvor noch nicht mit einer BRAF-hemmenden Therapie behandelt worden waren, im Allgemeinen mit denen aus GO28141 überein. Bei den 66 mit Vemurafenib vorbehandelten Patienten lagen in dieser Studie das progressionsfreie Überleben (2,8 Monate), die objektive Ansprechrate (15 Prozent) und die mediane Ansprechdauer (6,7 Monate) deutlich unter denen von BRAF-Inhibitor-naiven Patienten (13,7 Monate, 87 Prozent und 12,5 Monate).

Die von Cobimetinib gehemmten Kinasen MEK1 und MEK2 sind Teil des MAPK-Signalwegs, der unter anderem beim malignen Melanom entgleist sein kann. Er besteht aus den vier hintereinandergeschalteten Enzymen RAS, RAF, MEK und ERK, die Stoffwechselvorgänge der Zelle regulieren. Die Kombination mit dem BRAF-V600-Kinasehemmer Vemurafenib ist sinnvoll, da so der MAPK-Signalweg auf zwei Stufen gehemmt wird, was einen Vorteil gegenüber der Hemmung auf lediglich einer Stufe bedeutet.

Bei der Lagerung von Cotellic sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Cotellic ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Cobimetinib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 11.03.2016

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Cobimetinib und bis mindestens drei Monate danach nicht schwanger werden. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Cobimetinib während der Schwangerschaft vor, doch ergaben Tierversuche Hinweise auf eine Embryotoxizität. Cotellic soll daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt nach gründlicher Abwägung die Risiken für den Fetus. Da nicht bekannt ist, ob Cobimetinib in die Muttermilch übergeht, gilt dasselbe für die Stillzeit.