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ARZNEISTOFFE

Midostaurin|Rydapt®|86|2017

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STOFFGRUPPE
86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
WIRKSTOFF
Midostaurin
FERTIGARZNEIMITTEL
Rydapt®
HERSTELLER

Novartis Pharma

MARKTEINFÜHRUNG (D)
10/2017
DARREICHUNGSFORM

25 mg Weichkapseln

Indikationen

Rydapt ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit bestimmten Formen einer akuten myeloischen Leukämie (AML). Es ist außerdem indiziert bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose.

 

Bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML, bei denen eine FLT3-Mutation nachgewiesen wurde, wird Midostaurin stets mit einer Standard-Chemotherapie aus Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und einer Hochdosis-Cytarabin-Therapie zur Konsolidierung kombiniert. Erreichen Patienten eine komplette Remission, wird eine Midostaurin-Monotherapie zur Erhaltung fortgesetzt.

 

Rydapt ist zudem die erste zugelassene Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Dazu gehören die aggressive systemische Mastozytose, die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie und die Mastzell-Leukämie. Hier wird Rydapt als Monotherapie gegeben.

Wirkmechanismus

Midostaurin ist ein Proteinkinase-Hemmer. Es gehört zur ersten Generation der FLT3-Inhibitoren, die diverse Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmen, darunter die beiden Kinasen FLT3 und KIT. Es hemmt somit den FLT3-Rezeptor-abhängigen Signalweg und bringt den Zellzyklus zum Stillstand. Leukämiezellen, die FLT3-ITD- oder TKD-mutierte Rezeptoren exprimieren oder FLT3-Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren, werden in die Apoptose getrieben. Außerdem stört Midostaurin einen anomalen KIT-Signalweg und verhindert Proliferation, Überleben und Histamin-Ausschüttung von Mastzellen. Der Arzneistoff wirkt nicht sehr selektiv und hemmt weitere Rezeptor-Tyrosinkinasen wie PDGFR oder VEGFR2 sowie Mitglieder der Serin/Threonin-Kinasefamilie Proteinkinase C.

Anwendungsweise und -hinweise

Patienten nehmen Rydapt oral mit einer Mahlzeit ein. Die empfohlene Dosis bei AML beträgt 50 mg zweimal täglich (Abstand etwa zwölf Stunden) und wird an den Tagen 8 bis 21 der Induktions- und Konsolidierungs-Therapiezyklen sowie in der Erhaltungsphase bis zum Rezidiv oder bis zu zwölf Zyklen lang jeden Tag gegeben. Patienten, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, sollten Rydapt 48 Stunden vor der Konditionierung für die SCT absetzen.

 

Mastozytose-Patienten nehmen zweimal täglich 100 mg ein, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten.

Wichtige Wechselwirkungen

Midostaurin wird zu einem großen Teil in der Leber hauptsächlich durch CYP3A4 abgebaut. Dadurch sind Wechselwirkungen mit einer Vielzahl gleichzeitig angewendeter Arzneimittel möglich, die das Enzym induzieren oder hemmen.

 

Die gleichzeitige Einnahme von Midostaurin zusammen mit potenten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Wirkspiegel von Midostaurin und seinen aktiven Metaboliten erheblich reduzieren. CYP3A4-Inhibitoren können die Blutkonzentration erhöhen.

Nebenwirkungen

Die Liste der Nebenwirkungen von Midostaurin in den Studien mit Patienten mit AML ist lang. Die häufigsten waren febrile Neutropenie, gastrointestinale Probleme wie Übelkeit und Erbrechen, schwere Hautentzündung, Kopfschmerzen, Petechien und Fieber. Bei den Laborwerten fielen unter anderem verringertes Hämoglobin, erhöhte Leberwerte und Hypokaliämie auf. Die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war gleichwohl gering (3,1 Prozent der Patienten unter Midostaurin versus 1,3 Prozent im Placebo-Arm).

 

Die Patienten mit Mastozytose litten am häufigsten unter Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, periphere Ödeme und Fatigue. Hier musste knapp ein Drittel der Patienten die Dosis anpassen oder die Therapie unterbrechen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Die gleichzeitige Einnahme von Midostaurin zusammen mit potenten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Wirkspiegel von Midostaurin und seinen aktiven Metaboliten erheblich reduzieren.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die Zulassung von Rydapt basiert auf der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie RATIFY, an der 717 erwachsene Patienten bis 60 Jahren mit neu diagnostizierter AML teilnahmen. Eine Gruppe erhielt eine Standard-Chemotherapie aus Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion, gefolgt von einer Cytarabin-Hochdosistherapie zur Konsolidierung, jeweils plus Midostaurin 50 mg zweimal täglich. Anschließend folgte eine Monotherapie mit Midostaurin in der Erhaltungsphase für maximal zwölf Zyklen. Die andere Gruppe erhielt in allen Therapiephasen jeweils Placebo statt Midostaurin.

 

Bei Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) vorgenommen wurde, endete die Studienmedikation vor Beginn der Konditionierungstherapie für die SCT. Dies waren 59,4 Prozent der Patienten unter Midostaurin und 55,2 Prozent im Placebo-Arm. Alle Patienten wurden hinsichtlich des Überlebens nachbeobachtet. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Wichtigster sekundärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS; definiert als Nicht-Erreichen einer kompletten Remission innerhalb von 60 Tagen ab Therapiebeginn oder Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache). Das mediane Gesamtüberleben lag im Midostaurin-Arm bei 74,7 Monaten und im Placebo-Arm bei 25,6 Monaten. Auch das mediane EFS war signifikant länger (8,2 versus 3,0 Monate). Etwas mehr Patienten erreichten eine komplette Remission (58,9 versus 53,5 Prozent).

 

Midostaurin ist zudem die erste zugelassene Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. In einer multizentrischen einarmigen Phase-II-Studie erhielten 116 Patienten zweimal täglich 100 mg Midostaurin bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität. 89 Patienten bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation. Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen, das bei knapp 60 Prozent der 89 Patienten vorlag. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 26,8 Monaten, variierte aber stark je nach Erkrankungstyp. Die Monotherapie reduzierte deutlich die Mastzellkonzentration im Rückenmark, den Tryptase-Spiegel im Serum und das Milzvolumen.

Hintergrundinfos

Die akute myeloische Leukämie (AML) macht etwa ein Viertel aller Leukämien bei Erwachsenen aus. Circa 30 Prozent der Patienten tragen eine FLT3-Mutation, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist.

Besonderheiten

Bei der Lagerung von Rydapt sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Rydapt ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Midostaurin

Midostaurin

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Midostaurin.wrl

Weitere Hinweise

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung mit Rydapt eine Schwangerschaft ausschließen und während der Behandlung sowie mindestens vier Monate nach Beendigung sicher verhüten. Die Anwendung während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden. Während der Dauer der Behandlung und noch mindestens vier Monate lang nach dem Behandlungsende dürfen Patientinnen nicht stillen.

 

Tierstudien weisen darauf hin, dass es durch Midostaurin zu einer Beeinträchtigung der Fertilität kommen kann.

Packshot

Vorläufige Bewertung

Sprunginnovation

Letzte Aktualisierung: 30.04.2019