Ceritinib|Zykadia^®|86|2015

Zykadia ist sowohl als Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zugelassen, als auch für Patienten, die eine Vorbehandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Crizotinib (Xalkori^®) erhalten haben.

Ceritinib ist wie Crizotinib ein Tyrosin­kinase-Inhibitor. Beide Wirkstoffe hemmen das Enzym anaplastische Lymphom-Kinase (ALK). Diese Tyrosinkinase ist bei den betroffenen Lungenkrebspatienten überaktiv und sorgt für Wachstum und Vermehrung bestimmter Tumoren wie NSCLC. Etwa 2 bis 7 Prozent der nicht kleinzelligen Bronchialkarzinome sind aufgrund einer Mutation ALK-positiv, das heißt, sie zeigen eine verstärkte Aktivität dieses Enzyms. In vitro zeigte Ceritinib im Vergleich zu Crizotinib eine 20-fach stärkere ALK-Inhibition. Zudem scheinen Hirnmetastasen, die beim ALK-positiven NSCLC im fortgeschrittenen Stadium häufig sind, nicht ausreichend auf eine Crizotinib-Behandlung anzusprechen.

Vor Beginn einer Therapie mit Zykadia muss zwingend der ALK-positive Status nachgewiesen werden. Die empfohlene Ceritinib-Dosis beträgt 450 mg einmal täglich. Sie sollte immer zur selben Zeit und mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die volle Exposition zu erreichen. Die Mahlzeit kann dabei von einer leichten bis hin zu einer vollen Mahlzeit variieren.

Des Weiteren sollte der Patient darauf hingewiesen werden, Grapefruits und Grapefruitsaft zu meiden. Auch hier kann infolge der Hemmung von CYP3A4 in der Darmwand die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöht werden. Zudem sollte der Patient darüber informiert werden, dass unter der Therapie Müdigkeit und Sehstörungen auftreten können und beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontra­zeptiva eingeschränkt sein kann.

Hat der Patient die Einnahme vergessen, sollte er sie nur nachholen, wenn die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten zwölf Stunden fällig ist. In den klinischen Studien benötigte etwa die Hälfte der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisanpassung. Diese sollte in Schritten von jeweils 150 mg täglich erfolgen. Bei Patienten, die 150 mg täglich, mit einer Mahlzeit eingenommen, nicht tolerieren, ist die Therapie dauerhaft abzusetzen. Ansonsten wird die Behandlung solange fortgesetzt, bis sich kein klinischer Nutzen mehr einstellt.

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten, deren Nierenfunktion leicht bis mäßig eingeschränkt ist. Gleiches gilt für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung.

Unter Ceritinib gibt es zahlreiche Wechselwirkungen zu beachten. Die gleichzeitige Einnahme mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Lässt sich dies nicht realisieren, ist die Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Inhibitors ist wieder die ursprüngliche Ceritinib-Dosis einzunehmen. Ceritinib ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glyko­protein (PGP). Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit PGP-Inhibitoren Vorsicht geboten, da die Ceritinib-Konzentration steigt.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren führt zu einer Senkung der Ceritinib-Plasmakonzentration und sollte daher vermieden werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme mit PGP-Induktoren.

Magensäureblocker können die Löslichkeit von Ceritinib beeinflussen und seine Bioverfügbarkeit reduzieren, da Ceritinib mit steigendem pH-Wert schlechter löslich ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit Substraten von CYP3A und von CYP2C9 mit enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden. In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen auch CYP2A6 und CYP2E1. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ceritinib mit Substraten dieser Enzyme ist Vorsicht geboten; die Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen das intestinale PGP und BCRP hemmt. Deshalb kann Ceritinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch diese Proteine transportiert werden, erhöhen.

Sehr häufig traten in den Studien zu Ceritinib Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen auf. Rund 12 Prozent der Patienten waren davon mit dem Schweregrad 3 bis 4 betroffen. Sie sollten überwacht und mit Antidiarrhoika, Antiemetika oder Flüssigkeitsersatz behandelt werden.

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen ferner chronische Müdigkeit (Fatigue), pathologische Leberwerte, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Obstipation, Hautausschlag, pathologische Nierenwerte, Sodbrennen und Anämie. Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 4 (bei mehr als 5 Prozent) waren patholo­gische Leberwerte, Fatigue, Durchfall, Übelkeit und Hyperglykämie.

Nicht empfohlen wird Ceritinib bei starker Nierenfunktionsstörung und bei mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion. Letzteres ist der Tatsache geschuldet, dass bei etwa einem Viertel der Patienten unter der Behandlung ein Anstieg der Transaminasen auf Grad 3 oder 4 beobachtet wurde. Die Mehrzahl der Fälle war durch ein Unterbrechen oder eine Dosisreduktion handhabbar. Zur Überwachung sollten vor Behandlungsbeginn sowie alle zwei Wochen im ersten Monat und danach monatlich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wird ein Anstieg der Transaminasen festgestellt, sollte das Intervall verkürzt werden. Zudem sollten die Patienten auf Anzeichen einer Pneumonitis überwacht werden, da in den Studien Fälle von schwerer, lebensbedrohlicher oder teils tödlich verlaufender interstitieller Lungen­erkrankung auftraten.

Bei mit Ceritinib behandelten Pa­tienten wurde eine Verlängerung des QT_c-Intervalls beobachtet. Daher wird der neue Arzneistoff nicht empfohlen für Patienten mit einem angeborenen Long-QT-Syndrom oder bei denjenigen, die Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern. Besondere Sorgfalt ist geboten, wenn Ceritinib Patienten gegeben wird, bei denen ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes während der Behandlung mit einem das QT_c-Intervall verlängernden Arzneimittel besteht.

Bei knapp 2 Prozent der Patienten wurden asymptomatische Bradykardien (weniger als 60 Schläge pro Minute) beobachtet. Herzfrequenz und Blutdruck sind daher regelmäßig zu kontrollieren. Je nach Schwere der Brady­kardie, muss die Medikation unterbrochen oder abgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Bradykardien verursachen, ist zu vermeiden. Dazu zählen zum Beispiel Betablocker, manche Calciumantagonisten, Clonidin und Digoxin.

Da unter der Therapie Hyperglyk­ämien beobachtet wurden, muss vor Behandlungsbeginn der Nüchternblutzucker kontrolliert werden. Ein erhöhtes Risiko wurde für Diabetiker und/oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Stero­iden ermittelt. Gegebenenfalls muss eine antihyperglykämische Medikation eingeleitet werden und eine regel­mäßige Kontrolle der Werte stattfinden.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Zykadia basiert auf den offenen einarmigen Studien ASCEND-1 und ASCEND-2. Vergleichbare Wirksamkeitsdaten randomisierter klinischer Studien sind nicht verfügbar. Primärer Endpunkt beider Studien war die Gesamtansprechrate, definiert als komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen bei Patienten, die mit 750 mg Ceritinib behandelt worden waren. Weitere Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben.

ASCEND-1 ist eine Phase-I-Studie, in der unter anderem eine Dosiseskalations- und Extensionsphase bis zur empfohlenen Dosierung von 750 mg untersucht wurden. Die Studie umfasste insgesamt 246 ALK-positive NSCLC-Patienten. 163 hatten vorher eine Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten, bei 83 Patienten war das nicht der Fall. Mit der Ceritinib-Behandlung konnte bei 56,4 Prozent der Crizotinib-vorbehandelten Patienten eine erneute Remission erzielt werden. Die Ansprechdauer betrug 8,3 Monate, das progressionsfreie Überleben 6,9 Monate.

An der Phase-II-Studie ASCEND-2 nahmen 140 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC teil, die zuvor ein bis drei Zyklen Chemotherapie erhalten hatten, gefolgt von einer Behandlung mit Crizotinib, unter der es dann zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Unter Ceritinib erreichten 37,1 Prozent der Patienten eine Remission. Die Ansprechdauer betrug 9,2 Monate, das progressionsfreie Überleben 5,7 Monate.

In den ASCEND-1- und ASCEND-2- Studien wiesen 60,1 beziehungsweise 71,4 Prozent der Patienten bereits zu Behandlungsbeginn Metastasen im Gehirn auf. Auch diese Patienten sprachen auf die Behandlung an; die Daten zur Wirksamkeit waren mit denen der gesamten Studienpopulation vergleichbar.

Bei der Lagerung von Zykadia sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Zykadia ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Ceritinib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung es IQWiG vom 29.09.2015 (aufgehoben)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 25.10.2016 (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 25.10.2017 (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom)

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu drei Monate nach Abschluss der Behandlung mit Ceritinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Ceritinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Therapie erforderlich macht. Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher ist darüber zu entscheiden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Ceritinib zu unterbrechen sind.