Idelalisib|Zydelig^®|86|2014

Zydelig ist in Kombination mit Rituximab indiziert bei erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die vorher mindestens eine Therapie erhalten haben, oder als Erstlinien-Therapie, wenn eine Chemotherapie nicht infrage kommt, weil bestimmte Genmutationen, eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation, vorliegen. Des Weiteren wird Idelalisib zur Monotherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) eingesetzt, das refraktär gegen zwei vorangegangene Therapien ist.

Idelalisib hemmt die Phosphatidylinositol-3-Kinase p110δ (PI3Kδ), die bei B-Zell-Malignomen hyperaktiv ist und eine zentrale Rolle für verschiedene Signaltransduktionswege spielt, die die Proliferation, das Überleben, das Homing und die Retention maligner Zellen in Lymphgeweben und Knochenmark vermitteln. Idelalisib hemmt selektiv die Bindung von Adenosin-5’-Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, wodurch die Phosphorylierung des wichtigen Lipid-Second-Messengers Phosphatidylinositol gehemmt und die Phosphorylierung von Akt (Proteinkinase B) verhindert wird. Zudem induziert es die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B-Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen.

Die empfohlene Dosis von Idelalisib beträgt zweimal täglich 150 mg. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Keinesfalls dürfen sie zerkaut oder zerkleinert werden. Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder nicht mehr vertretbare Toxizitäten auftreten.

Hat der Patient eine Filmtablette innerhalb von sechs Stunden zum gewohnten Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte er die vergessene Dosis nachholen. Sind die sechs Stunden überschritten, sollte er die versäumte Dosis nicht mehr nachholen.

Es gibt mehrere Szenarien, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich ist. So zum Beispiel, wenn eine Erhöhung der Aminotransferase-Werte der Schweregrade 3 oder 4 vorliegt. In diesem Fall muss die Behandlung unterbrochen werden und darf erst mit zweimal täglich 100 mg wieder aufgenommen werden, wenn der Schweregrad auf 1 zurückgegangen ist. Sofern die Werte stabil bleiben, kann auf zweimal täglich 150 mg erhöht werden. Gleiches gilt für das Auftreten einer Diarrhö/Colitis vom Schweregrad 3 oder 4 sowie eines Exanthems vom Schweregrad 3 oder 4. Auch bei Verdacht auf Pneumonitis muss die Therapie unterbrochen werden. Bei Abklingen kann auch hier mit zweimal täglich 100 mg erneut begonnen werden.

Weder bei älteren Patienten noch bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei schwerer Störung der Leberfunktion. Hier wird eine verstärkte Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.

Idelalisib wird hauptsächlich über die Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Maß durch CYP3A und Glucuronidierung (UGT1A4). Die Idelalisib-Exposition kann bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin verringert sein. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mittelstarken oder starken CYP3A-Induktoren vermieden werden. Der inaktive Hauptmetabolit von Idelalisib GS-563117 ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Die gleichzeitige Gabe mit CYP3A-Substraten wie Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam und Triazolam sollte vermieden werden.

In vitro wirkte Idelalisib sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP2C8. Die gleichzeitige Einnahme mit Substraten dieses Enzyms wie Paclitaxel sollte vermieden werden. Gleiches gilt für Substrate von CYP2C6, CYP2C19, CYP2B6 und UGT.

Häufigste Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien von Idelalisib waren Infektionen, Neutropenie, entzündliche Veränderungen der Lunge, schwerer Durchfall, Darmentzündungen, Hautausschläge, Fieber, Anstieg der Leberwerte sowie erhöhte Triglycerid-Werte.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Basis der Zulassung von Idelalisib sind eine Phase-III-Studie mit 220 Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sowie eine Phase-II-Studie mit 72 Patienten mit follikulärem Lymphom (FL). Die CLL-Studie wurde frühzeitig gestoppt, da die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Idelalisib plus Rituximab signifikant besser war (10,7 Monate) als unter Rituximab plus Placebo (5,5 Monate). In der FL-Studie zeigten 55 Prozent der Patienten entweder ein vollständiges oder teilweises Ansprechen auf die Behandlung.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL) sind zwei schwer behandelbare Krebsarten. Häufig erleiden die Patienten nach einer Chemo-Immuntherapie einen Rückfall. Für CLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation standen bislang kaum und wenig aussichtsreiche Therapieoptionen zur Verfügung. Idelalisib ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, die das Enzym Phosphatidyl­inositol-3-Kinase p110δ (PI3Kδ) delta hemmen. Das Protein wird von zu Krebszellen mutierten B-Zellen übermäßig exprimiert und spielt eine wichtige Rolle für deren Überleben, Vermehrung und Wanderung. Idelalisib hemmt selektiv die Bindung von Adenosin-5’-Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, wodurch die Phosphorylierung des wichtigen Lipid-Second-Messengers Phosphatidylinositol gehemmt und die Phosphorylierung von Akt (Proteinkinase B) verhindert wird. Zudem induziert der neue Arzneistoff die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B-Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen.

Bei der Lagerung von Zydelig sind keine besonderen Bedingungen erforderlich.

Zydelig ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Idelalisib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 22.12.2014

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.06.2016 (chronische lymphatische Leukämie)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 05.01.2017 (chronische lymphatische Leukämie)

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Idelalisib und einen Monat danach eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die hormonell verhüten, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Die Anwendung während einer Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden.