Pharmazeutische Zeitung online
ARZNEISTOFFE

Ibrutinib|Imbruvica®|86|2014

Datenschutz bei der PZ
STOFFGRUPPE
86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
WIRKSTOFF
Ibrutinib
FERTIGARZNEIMITTEL
Imbruvica®
HERSTELLER

Janssen

MARKTEINFÜHRUNG (D)
11/2014
DARREICHUNGSFORM

140 mg Hartkapseln

280 mg Hartkapseln

420 mg Hartkapseln

560 mg Hartkapseln

Indikationen

Imbruvica ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL), die nach einer Therapie einen Rückfall erlitten haben oder nicht auf eine Therapie ansprachen.

 

Zum anderen ist Imbruvica indiziert für erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorherige Behandlung erhielten, oder als First-line-Therapie für Patienten, bei denen die Diagnose einer genetischen Mutation (17p-Deletion oder Mutation von TP53) vorliegt und die nicht mit einer Chemo-Immuntherapie behandelt werden können.

 

Darüber hinaus ist Imbruvica indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.

Wirkmechanismus

Ibrutinib inhibiert die Bruton-Tyrosinkinase (BTK), indem es kovalent an einen Cysteinrest (Cys-481) im aktiven Zentrum der BTK bindet. Das Enzym ist Teil einer Signalkaskade, die nach Aktivierung des B-Zell-Rezeptors abläuft. Wird die Kinase blockiert, behindert dies die unkontrollierte Vermehrung der B-Lymphozyten.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Dosis von Ibrutinib beträgt beim MCL einmal täglich 560 mg, bei CLL und Morbus Waldenström einmal täglich 420 mg.


Die Hartkapseln sollten möglichst immer zum gleichen Tageszeitpunkt mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Wichtig für die Beratung: Ibrutinib darf nicht zusammen mit Grapefruit- oder Bitterorangensaft eingenommen werden.


Die Einnahme sollte solange erfolgen, bis die Krankheit entweder weiter fortschreitet oder bis nicht tolerable Nebenwirkungen auftreten.


Bei älteren Patienten sowie solchen mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch auf die Flüssigkeitszufuhr geachtet werden, und Serumkreatinin-Spiegel sollten regelmäßig überprüft werden.

 

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor. Hier sollte Ibrutinib nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden, und die Patienten sollten engmaschig auf toxische Anzeichen überwacht werden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollten täglich 280 mg einnehmen, solche mit mäßiger Funktionsstörung täglich 140 mg. Die Anwendung bei schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Wichtige Wechselwirkungen

Ibrutinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Überwiegt der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das Risiko, muss die Ibrutinib-Dosis auf 140 mg täglich reduziert oder die Behandlung für sieben Tage oder kürzer unterbrochen werden. Gleiches gilt für die gleichzeitige Einnahme mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren. Die Einnahme zusammen mit Grapefruitsaft, einem CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Ibrutinib-Exposition um etwa das zwei- bis vierfache. Umgekehrt kann die gleichzeitige Einnahme mit CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Ibrutinib senken. Auch sie ist zu vermeiden.

 

Ibrutinib ist in vitro ein PGP-Inhibitor. Daher sollten PGP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie Digoxin mindestens sechs Stunden vor oder nach Ibrutinib eingenommen werden.

 

In den klinischen Studien traten unter Ibrutinib blutungsassoziierte Ereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie auf. Dazu zählten zum Beispiel Hämatome, Nasenbluten und Petechien sowie schwere Ereignisse wie gastrointestinale Blutungen, Hirnblutungen und Hämaturie. Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten. Patienten, die andere Antikoagulanzien einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden, da Ibrutinib das Blutungsrisiko erhöhen kann. Fischöl- und Vitamin-E-Präparate sollten vermieden werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien zu Ibrutinib waren Durchfall, muskuloskelettale Schmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, blaue Flecken, Ausschläge, Übelkeit, Fieber, Neutropenie und Verstopfung. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 waren Anämie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.

 

Bei einigen in den Studien mit Ibrutinib behandelten Patienten trat eine Leukostase auf. In diesem Fall sollte die Therapie vorerst unterbrochen und bei Bedarf eine Hydratation und/oder Leukopherese eingeleitet werden. Insgesamt sollte jedoch laut Fachinformation ein Anstieg der Lymphozytenzahlen beim Fehlen anderer klinischer Befunde nicht als Zeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung gesehen werden. Sie tritt vor allem zu Therapiebeginn bei etwa drei Viertel der CLL-Patienten sowie bei einem Drittel der MCL-Patienten auf, ist reversibel und geht mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einher.

 

Des Weiteren wurden in der Ibrutinib-Gruppe vermehrt Infektionen einschließlich Neutropenie beobachtet. Die Patienten sollten daher auf Fieber, Neutropenie und Infektionen überwacht werden. Alle Patienten sollten während der Einnahme regelmäßig auf Vorhofflimmern getestet werden, da unter Ibrutinib sowohl Flimmern als auch Flattern auftraten. Unter der Behandlung wurde in einer der Zulassungsstudien eine leichte Verkürzung des QTcF-Intervalls beobachtet. Zwar ist die klinische Relevanz bislang unbekannt, dennoch ist Vorsicht geboten bei Patienten mit entsprechender Disposition.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut-Präparaten.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die Zulassung von Ibrutinib in der Indikation rückfällige oder refraktäre MCL basiert auf einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie (PCYC-1104-CA) mit 111 Patienten. Alle Probanden erhielten einmal täglich 560 mg Ibrutinib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Es wurde eine Gesamtansprechrate von 68 Prozent beobachtet, davon 21 Prozent komplette Remission und 47 Prozent partielle Remission. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten betrug die Ansprechdauer im Durchschnitt 17,5 Monate; das durchschnittliche progressionsfreie Überleben lag bei 13,9 Monaten.

 

Sicherheit und Wirksamkeit bei CLL wurden in der offenen, randomisierten Phase-III-Studie RESONATE™ (PCYC-1112) mit 391 Patienten nachgewiesen. Insgesamt erhielten die Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL entweder einmal täglich 420 mg oral Ibrutinib oder intravenös Ofatumumab (bis zu zwölf Dosen). Ibrutinib verlängerte unabhängig von klinischen und genetischen Risikofaktoren das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit signifikant im Vergleich zur Standardtherapie. Nach zwölf Monaten lebten noch 90 Prozent der Ibrutinib-Patienten, verglichen mit 81 Prozent in der Ofatumumab-Gruppe. 9,4 Monate nach Studienbeginn hatte Ibrutinib das Progressions- und Sterberisiko im Vergleich zu Ofatumumab um 78 Prozent reduziert. Allerdings war zu diesem Zeitpunkt der Median in der Ibrutinib-Gruppe bezüglich dieser Endpunkte noch nicht erreicht. Auch die Rate kompletter Remissionen war unter Ibrutinib mit etwa 43 Prozent signifikant höher (Ofatumumab 4 Prozent).

 

 

Besonderheiten

Bei der Lagerung von Imbruvica sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Imbruvica ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Ibrutinib

Ibrutinib

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Ibrutinib.wrl

Links

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

 

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

 

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.04.2016

 

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.09.2016 (chronische lymphatische Leukämie)

 

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.12.2016 (chronische lymphatische Leukämie)

 

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.11.2019 (Morbus Waldenström)

 

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.11.2019 (chronische lymphatische Leukämie)

 

 

Weitere Hinweise

In Tierversuchen schädigte Ibrutinib den Fetus. Daher müssen Frauen während und bis zu drei Monate nach der Einnahme eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da zudem nicht bekannt ist, ob Ibrutinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva reduziert, müssen die Frauen zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Während einer Schwangerschaft darf Ibrutinib nicht eingenommen werden. Das Stillen sollte während der Einnahme unterbrochen werden.

Packshot

Letzte Aktualisierung: 25.06.2019

Mehr aus Stoffgruppe 86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva