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ARZNEISTOFFE

Gilteritinib|Xospata™|86|2019

STOFFGRUPPE
86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
WIRKSTOFF
Gilteritinib
FERTIGARZNEIMITTEL
Xospata™
HERSTELLER

Astellas

MARKTEINFÜHRUNG (D)
12/2019
DARREICHUNGSFORM

40 mg Filmtabletten

Indikationen

Gilteritinib ist zugelassen zur peroralen Monotherapie erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit Mutationen im FLT3-Gen (FMS-like Tyrosine Kinase 3). Etwa 30 bis 40 Prozent der AML-Patienten weisen diese Mutationen auf, die mit einer besonders aggressiven Form der Erkrankung und einer schlechteren Prognose assoziiert sind. Vor Therapiebeginn muss eine bestimmte Mutation (interne Tandemduplikationen, ITD) oder Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) mittels eines validierten Tests bestätigt werden.

Wirkmechanismus

Gilteritinib ist ein Proteinkinase-Hemmer. Es hemmt die Signalwege des FLT3-Rezeptors sowie die Proliferation von AML-Zellen, die FLT3-Mutationen exogen exprimieren. Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) induziert eine Apoptose bei leukämischen Zellen, die FLT3-ITD exprimieren. Bei den Patienten kam es unter 120 mg Gilteritinib schnell (innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Gabe) und anhaltend zu einer mehr als 90-prozentigen Hemmung der Phosphorylierung von FLT3.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Anfangsdosis von Gilteritinib beträgt 120 mg (drei Filmtabletten à 40 mg) einmal täglich. Sie kann je nach Ansprechen des Patienten nach vier Wochen auf 200 mg (fünf Tabletten) erhöht werden.

 

Treten Nebenwirkungen wie eine Verlängerung der ventrikulären Repolarisationszeit des Herzens (QT-Intervall) auf, wird die Medikation reduziert oder zeitweise oder vollständig abgesetzt. Der Patient soll die Tabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit schlucken. Hat er eine Einnahme vergessen, soll er diese so bald wie möglich am gleichen Tag nachholen. Bei Erbrechen nimmt er keine zusätzliche Dosis ein, sondern setzt das gewohnte Behandlungsschema am nächsten Tag fort.

 

Vor Beginn der Behandlung, am Tag 15 und dann monatlich sind die Blutwerte zu überprüfen. Ebenso ist vor Therapiebeginn, an Tag 8 und Tag 15 des ersten Zyklus sowie vor Beginn der nächsten drei Behandlungsmonate jeweils ein Elektrokardiogramm aufzuzeichnen, da Gilteritinib das QT-Intervall verlängern kann.

Wichtige Wechselwirkungen

Da Gilteritinib überwiegend über CYP3A4 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von CYP3A- oder PGP-Induktoren die Blutspiegel und damit eventuell die Wirksamkeit verringern. Die gleichzeitige Anwendung starker Induktoren ist daher zu vermeiden. Umgekehrt können starke Inhibitoren von CYP3A und/oder PGP, beispielsweise Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und Clarithromycin, die Gilteritinib-Exposition erhöhen.

Nebenwirkungen

Die Liste der Nebenwirkungen unter Gilteritinib ist lang. Am häufigsten waren in den Studien ein Anstieg der Kreatinphosphokinase, der Leberenzyme (ALT, AST) und der alkalischen Phosphatase im Blut, gastrointestinale Probleme wie Übelkeit, Diarrhö und Obstipation, Müdigkeit, Husten, Dyspnoe, peripheres Ödem, Schwindelgefühl und Hypotonie sowie Schmerzen in den Extremitäten, Gelenken und Muskeln. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö, 
erhöhte Leberwerte, Dyspnoe und Hypotonie. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen auch das Differenzierungssyndrom, QT-Zeit-Verlängerung sowie das sogenannte posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom.

 

Ein Differenzierungssyndrom trat bei 3 Prozent der Patienten in den klinischen Studien auf (zwei und bis 75 Tage nach der ersten Einnahme). Es ist gekennzeichnet von einer raschen Proliferation und Differenzierung von myeloischen Zellen und kann unbehandelt lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Zu den Symptomen gehören Fieber, Dyspnoe, Pleura- und Perikarderguss, Lungenödem, Hypotonie, periphere Ödeme, Ausschlag und Nierenfunktionsstörung. Indiziert ist die Gabe von Corticosteroiden bis zum Abklingen der Symptome, aber für mindestens drei Tage. Gegebenenfalls wird die Einnahme des TKI unterbrochen, bis die Symptome zurückgehen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gilteritinib zeigte die offene, multizentrische randomisierte Phase-III-Studie (ADMIRAL-Studie, 2215CL0301) mit 371 AML-Patienten. Alle waren nach der Erstlinien-Therapie rezidiviert oder refraktär. Sie erhielten (im Verhältnis 2:1 randomisiert) entweder Gilteritinib 120 mg peroral (247 Patienten) oder eine von vier Salvage-Chemotherapien intravenös oder subkutan (124 Patienten). Dosisreduktionen des TKI waren erlaubt bei Nebenwirkungen, ebenso Dosiserhöhungen bei mangelndem Ansprechen auf die Anfangsdosis. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Patienten hatten unter dem TKI ein signifikant längeres OS im Vergleich zur Chemotherapie (median 9,3 versus 5,6 Monate). Eine komplette Remission (CR) erreichten 21,1 versus 10,5 Prozent der Patienten, eine CR mit kompletter oder partieller hämatologischer Erholung 34,0 versus 15,3 Prozent der Patienten.

Besonderheiten

Xospata ist in der Originalverpackung zu lagern, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.

Xospata ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Gilteritinib

Gilteritinib

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

gilternitib.wrl

Weitere Hinweise

Gilteritinib kann das fetale Wachstum schädigen. Gebärfähigen Frauen wird daher ein Schwangerschaftstest sieben Tage vor Therapiebeginn empfohlen. Ebenso sollen sie während der Behandlung und bis zu sechs Monate danach eine Schwangerschaft sicher verhüten. Zeugungsfähige Männer sollen während der Behandlung und mindestens vier Monate nach der letzten Einnahme eine sichere Kontrazeption anwenden.

Vorläufige Bewertung

Schrittinnovation

Letzte Aktualisierung: 14.01.2020

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