Dabrafenib|Tafinlar^®|86|2013

Tafinlar ist zugelassen als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom sowie in Kombination mit Trametinib zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.

Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist außerdem zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation.

Der BRAF-Kinase-Inhibitor Dabrafenib greift an dem durch die Mutation veränderten BRAF an. Durch die Bindung an mutiertes BRAF-Protein kann Dabrafenib den onkogenen Signalweg hemmen und dadurch zur Inhibierung der Proliferation von Tumorzellen führen.

Bevor Dabrafenib zum Einsatz kommen darf, muss mithilfe eines Tests eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen werden. Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib bei Patienten mit Wildtyp-BRAF, also dem normalen Protein, sind nicht belegt.

Die empfohlene Dosis von Dabrafenib beträgt 150 mg zweimal täglich, auch in Kombination mit Trametinib. Die Einnahme der Hartkapseln sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen. Sie müssen als Ganze mit Wasser geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut oder geöffnet werden.

Falls der Patient die Einnahme vergessen hat, sollte er sie nur nachholen, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als sechs Stunden beträgt.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen sollte Dabrafenib mit Vorsicht angewendet werden.

Dabrafenib kann die QTc-Zeit verlängern. Eine Behandlung wird daher bei bestimmten Patientengruppen nicht empfohlen. Dazu zählen Patienten mit nicht behebbaren Störungen des Elektrolythaushalts, Long-QT-Syndrom und solche, die bereits Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können. Vor Beginn der Behandlung und einen Monat nach Therapiestart oder bei Dosisänderungen sollte der Arzt bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) anfertigen und die Elektrolytspiegel überwachen.

Ferner wurden bei mit Dabrafenib behandelten Patienten Fälle von kutanem Plattenepithelkarzinom berichtet. Daher werden dermatologische Untersuchungen vor, während und nach der Behandlung mit Dabrafenib empfohlen.

Die Behandlung kann solange fortgeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder inakzeptable Toxizitäten auftreten. Treten bestimmte Nebenwirkungen auf, muss der Arzt die Behandlung gegebenenfalls unterbrechen, beenden oder die Dosis reduzieren.

Dabrafenib ist ein Substrat der Enzyme CYP2C8 und CYP3A4. Wenn möglich sollten starke Induktoren dieser Enzyme in der Co-Medikation vermieden werden, da diese Wirkstoffe die Wirksamkeit von Dabrafenib verringern können. Vorsicht ist geboten, wenn starke Inhibitoren zusammen mit Dabrafenib gegeben werden. Zudem können Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, die Bioverfügbarkeit von Dabrafenib verringern. Zu diesen gehören zum Beispiel Protonenpumpenhemmer. Sie sollten möglichst vermieden werden.

Dabrafenib ist ein starker Induktor vieler arzneimittelabbauender Enzyme, etwa CYP3A4, CYP2Cs und CYP2B6. eine Kombination mit entsprechenden Substraten kann bei diesen zu einem Wirkungsverlust führen. Durch den Einfluss auf Transportproteine kann zudem der Arzneistofftransport verändert sein.

Die Zahl der von möglichen Wechselwirkungen betroffenen Arzneistoffe wird als sehr hoch eingeschätzt. Vor Therapiestart sollte man daher sehr genau die Co-Medikation auf mögliche Wechselwirkungen prüfen. Vorsicht geboten ist zum Beispiel bei der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin oder Digoxin.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die in Studien zu Dabrafenib bei mindestens 15 Prozent der Patienten auftraten, umfassten Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Gelenkschmerzen, Fatigue, Übelkeit, Papillome der Haut, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib, die meinstens 20 Prozent der Patienten auftraten, waren Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Dabrafenib beruht auf den Ergebnissen mehrerer Multicenterstudien. Von besonderem Interesse ist die randomisierte Phase-III-Studie BREAK-3. In dieser wurde Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) mit Dacarbazin (1000 mg/m² intravenös alle drei Wochen), der damaligen Standard-Chemotherapie, bei 250 nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600E-Mutation verglichen. Primäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Dabrafenib im Vergleich zu Dacarbazin hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens. Zu einem vorab festgelegten Auswertungszeitpunkt hatte Dabrafenib das relative Risiko für Erkrankungsprogression oder Tod im Vergleich zu Dacarbazin signifikant um 70 Prozent verringert. Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 5,1 Monaten unter Dabrafenib deutlich verlängert im Vergleich zu Dacarbazin mit 2,7 Monaten. Eine Analyse sechs Monate später zeigte eine weiter verlängerte mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 6,9 Monaten für Dabrafenib, während die Daten für Dacarbazin sich nicht veränderten. Eine dritte Auswertung zeigte nach zwölf Monaten eine Überlebensrate von 70 Prozent mit Dabrafenib im Vergleich zu 63 Prozent mit Dacarbazin.

BRAF ist ein Schlüsselprotein in einem Signalweg (MAPK-Signalweg), der das normale Wachstum und Absterben von Zellen reguliert, auch in Zellen der Haut. Bei etwa 50 Prozent der Melanome sind durch die Mutation von BRAF der MAPK-Signalweg und die Regulierung des Zellwachstums gestört, was ein unkontrolliertes Zellwachstum zur Folge hat.

Bei der Lagerung von Tafinlar sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Tafinlar ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Dabrafenib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 23.12.2013

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.12.2015 (neues Anwendungsgebiet)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.07.2017 (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 20.12.2018 (Melanom)

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib und bis 16 Wochen nach der letzten Dosis von Trametinib zuverlässig verhüten. Da Dabrafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann, sollten sie eine andere Verhütungsmethode wählen.

Schwangere dürfen Tafinlar nicht erhalten, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus.

Bei Stillenden ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen ist.