Afatinib|Giotrif^®|86|2013

Giotrif ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) zugelassen. Vor Therapiestart ist der Mutationsstatus des Patienten zu testen.

Es ist außerdem zugelassen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Plattenepithel-Histologie, bei denen die Erkrankung unter oder nach Platin-basierter Chemotherapie fortschreitet.

Afatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor. Er bindet kovalent und irreversibel an EGFR, HER2 und ErB4. Damit ist er gegen mehrere Rezeptordimere der ErbB-Familie gerichtet, wovon man sich eine stärkere und breitere Hemmung der Signalweiterleitung verspricht.

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg Afatinib. Der Arzt kann die Dosis auf maximal 50 mg pro Tag erhöhen. Afatinib wird (bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis das Medikament nicht mehr vertragen wird) einmal täglich eingenommen.

Bei schwerer Nieren- oder ­Leberfunktionsstörung wird Afatinib nicht empfohlen.

Apotheker sollten dazu raten, die Filmtablette nicht mit dem Essen einzunehmen, da dies zu einer deutlichen Abnahme der systemischen Exposition von Afatinib führen kann. Patienten sollten mindestens drei Stunden vor und mindestens eine Stunde nach der Einnahme keine Nahrung zu sich nehmen. Wird die Einnahme vergessen, kann der Patient die Tablette später einnehmen, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis weniger als acht Stunden beträgt.

Patienten, die eine Behandlung mit einem PGP-Inhibitor benötigen, sollten diesen mit möglichst großem zeitlichen Abstand zu Afatinib einnehmen, vorzugsweise im Abstand von sechs Stunden, wenn der PGP-Inhibitor zweimal täglich einzunehmen ist und von zwölf Stunden, wenn nur eine Gabe pro Tag vorgesehen ist.

Afatinib ist in vitro außerdem Substrat und Inhibitor des BCRP-Transporters. Es kann die Bioverfügbarkeit oral anzuwendender BCRP-Substrate erhöhen, insbesondere von Rosuvastatin und Sulfasalazin.

Unter der Therapie mit Afatinib traten in Studien sehr häufig Diarrhö und Hautausschläge auf. Insbesondere in den ersten sechs Behandlungswochen sollten schon erste Anzeichen von Durchfall rasch mit adäquater Hydrierung und Antidiarrhoika behandelt werden. Bei schwerer Diarrhö kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Afatinib zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung ganz abzusetzen.

Bei den in Studien beobachteten Hautreaktionen handelt es sich oft um einen leichten bis mittelschweren erythematösen, akneartigen Ausschlag, der in sonnenexponierten Hautbereichen auftreten oder sich dort verstärken kann. Geht der Patient an die Sonne, sollte er daher schützende Kleidung tragen und ein Sonnenschutzmittel auftragen. Die rechtzeitige Behandlung dermatologischer Reaktionen, zum Beispiel mit Hautpflegemitteln oder Antibiotika, erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Behandlung mit Afatinib fortgesetzt werden kann. Bei schweren Hautreaktionen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder die Überweisung an einen Dermatologen erforderlich werden.

Auch ein Therapieabbruch kann in bestimmten Fällen notwendig werden. Besonders engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen sind Frauen, Patienten mit niedrigerem Körpergewicht und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei ihnen wurden erhöhte Afatinib-Plasmaspiegel beobachtet.

Auch muss der Arzt Patienten, bei denen pulmonale Symptome akut auftreten und/oder sich ohne erklärbare Ursache verstärken, sorgfältig untersuchen. Zudem wird in der Fachinformation auf das Risiko für Hornhautentzündungen eingegangen. Patienten mit Anzeichen dafür müssen umgehend zum Augenarzt.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Das klinische Studienprogramm LUX-LUNG umfasst mehrere Studien, die Afatinib in verschiedenen Therapiesituationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) untersuchen. Für die europäische Zulassung von besonderer Bedeutung ist die LUX-LUNG-3-Studie. In dieser randomisierten Phase-III-Studie wurde Afatinib als Erstlinientherapie bei 345 Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem NSCLC und EGFR-Mutationen mit einer Standard-Chemotherapie aus Cisplatin und Pemetrexed verglichen. Im Verhältnis 2:1 randomisiert erhielten die Patienten entweder Afatinib (40 mg oral einmal täglich) oder bis zu sechs Zyklen Cisplatin (intravenös 75 mg/m² Tag 1, alle 21 Tage) plus Pemetrexed (intravenös 500 mg/m² Tag 1, alle 21 Tage).

Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug in der Gesamtpopulation (alle EGFR-Mutationen) 11,1 Monate unter Afatinib verglichen mit 6,9 Monaten unter Cisplatin/Pemetrexed. Betrachtet man nur die Subgruppe von Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (del 19 und L858R), lag das PFS bei 13,6 Monaten.

Atemnot, Husten und Schmerzen gehören zu den Leitsymptomen bei Lungenkrebs und schränken die Lebensqualität stark ein. In der LUX-LUNG 3-Studie wurden deshalb auch diese Symptome und die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels standardisierter Fragebögen erhoben. Die Therapie mit Afatinib verlängerte signifikant die Zeit bis zur Verschlechterung der Leitsymptome Atemnot und Husten und verbesserte die Lebensqualität der Patienten signifikant im Vergleich zu Cisplatin/Pemetrexed. Auch die Verschlimmerung von Schmerzen erfolgte später. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant.

Bei der Entwicklung von Lungenkrebs spielen verschiedene sogenannte Treiber-Mutationen eine Rolle. Etwa 10 bis 15 Prozent der Patienten kaukasischer Herkunft mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) haben zum Beispiel Tumoren mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), bei Asiaten sind es sogar 40 Prozent. EGFR ist ein Rezeptor der sogenannten ErbB-Familie. Insgesamt besteht diese aus vier eng verwandten Rezeptor-Tyrosinkinasen: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4.

Eine Überaktivierung oder Mutation der ErbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen kann intrazelluläre Signalwege abnorm aktivieren und zu unkontrollierter Zellproliferation und Hemmung der Apoptose führen und damit Tumorwachstum und -ausbreitung fördern. Ein aktiver ErbB-Rezeptor entsteht erst bei Dimerisierung von zwei Rezeptormolekülen. Dieser Vorgang ist nur nach Bindung eines Liganden möglich. Die Tyrosinkinase-Hemmer Gefitinib und Erlotinib richten sich ausschließlich gegen Homo- und Heterodimere, die EGFR enthalten.

Giotrif ist in der Originalverpackung aufzubewahren, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Giotrif ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Afatinib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.02.2014 (aufgehoben)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 17.08.2015

Nutzenbewertung des IQWiG vom 26.07.2016 (NSCLC mit Plattenepithelhistologie)

Aus Vorsichtsgründen sollten gebärfähige Frauen während und einen Monat nach Abschluss der Behandlung mit Afatinib eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen, die Afatinib während der Schwangerschaft anwenden oder während oder nach einer Behandlung  schwanger werden, müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden. Während einer Afatinib-Behandlung ist vom Stillen abzuraten.