Repotrectinib|Augtyro^®|86|2025

Augtyro ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). 

Augtyro ist außerdem zugelassen zur Behandlung von Patienten ab zwölf Jahren mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (NTRK: neurotrophe Tyrosin-Rezeptorkinase),

• die bereits einen NTRK-Inhibitor erhalten haben oder
• bei denen Therapieoptionen, die nicht auf NTRK abzielen, begrenzt oder nicht mehr wirksam sind. 

Das Onkogen ROS1 beziehungsweise die NTRK-Genfusion müssen vor Therapiebeginn nachgewiesen sein.

Repotrectinib hemmt die protoonkogene Tyrosin-Proteinkinase ROS1, die Tropomyosin-Rezeptorkinasen (TRK) A, B und C sowie die anaplastische Lymphomkinase (ALK). Es gibt drei NTRK-Gene, die für die TRKA, -B und -C codieren. Ist ein NTRK-Gen beschädigt und lagert sich mit einem anderen, ebenfalls beschädigten Gen zusammen (Genfusion), kann es zum Onkogen werden. Das Fusionsgen ist dauerhaft aktiv und produziert ständig die entsprechende Kinase. Fusionsproteine, die ROS1- oder TRK-Domänen enthalten, können nachfolgende Signalwege hyperaktivieren, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation führt.

Augtyro wird peroral als Monotherapie angewendet. Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 160 mg zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Beim Auftreten von Nebenwirkungen wird die Therapie unter- oder abgebrochen beziehungsweise die Dosis reduziert.

Die Kapseln sollten möglichst immer zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung im Ganzen geschluckt werden. Tabu ist die Einnahme zusammen mit Grapefruit(saft) oder Bitterorangen.

Repotrectinib ist interaktionsfreudig. So sollte die gleichzeitige Anwendung mit einem starken oder moderaten CYP3A-/PGP-Inhibitor vermieden werden, weil darunter die Plasmakonzentration von Repotrectinib deutlich ansteigt. Bei gleichzeitiger Gabe mit einem starken oder moderaten CYP3A-/PGP-Induktor sinkt die Plasmakonzentration von Repotrectinib, und seine Wirkung lässt nach.

Repotrectinib induziert CYP3A4- und CYP2B6-Enzyme. Daher können die Plasmaspiegel von CYP3A4- und von CYP2B6-Substraten sinken.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Repotrectinib waren Benommenheit, Dysgeusie, Obstipation, Parästhesie, Anämie und Dyspnoe.

Augtyro hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, kann jedoch auf das zentrale Nervensystem einwirken und zu Schwindel, Benommenheit sowie kognitiven Störungen führen. Auch Sehstörungen wie verschwommenes, behindertes Sehen und trockene Augen sind möglich. Patienten sollen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, wenn solche Nebenwirkungen auftreten.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Wirksamkeit von Repotrectinib wurde in der multizentrischen, einarmigen, offenen Multikohortenstudie der Phase I/II TRIDENT-1 an erwachsenen Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren mit ROS1- oder NTRK1-3-Translokationen untersucht. Insgesamt 519 Patienten erhielten Repotrectinib; 103 wurden in Phase I behandelt und 416 in Phase II. Rund 90 Prozent erhielten das nun zugelassene Dosierungsschema. Der primäre Endpunkt in Phase II war das objektive Gesamtansprechen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben.

In der Subgruppe der therapienaiven ROS1-positiven NSCLC-Patienten mit keiner vorherigen ROS1-TKI-Therapie zeigten 77 Prozent ein Ansprechen (93 von 121 Patienten). Die mediane Ansprechdauer betrug 33,6 Monate. Von denjenigen Patienten, die bereits einen ROS1-TKI erhalten hatten, sprachen 49 Prozent an (52 von 107). Die mediane Ansprechdauer lag hier bei 14,8 Monaten. Von 51 TKI-naiven Patienten sprachen 59 Prozent an; bei den Vorbehandelten (zum Beispiel mit Larotrectinib oder Entrectinib) waren es 48 Prozent.

NTRK-Genfusionen können bei allen Tumorarten vorkommen; daher kann Repotrectinib hier unabhängig von der Tumorlokalisation eingesetzt werden. Diese breite Indikation ist nicht neu: Der TRK-Hemmer Entrectinib (Rozlytrek®) darf bei Patienten ab einem Alter von einem Monat mit soliden NTRK-positiven Tumoren und bei Erwachsenen mit ROS1-positivem NSCLC gegeben werden. Auch Larotrectinib (Vitrakvi®) wird gewebeunspezifisch bei NTRK-positiven soliden Tumoren verwendet. Crizotinib (Xalkori®) ist für Erwachsene mit ROS1- oder ALK-positivem NSCLC zugelassen.

Bei der Lagerung von Augtyro sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten. Augtyro ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Repotrectinib kann den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher vor Therapiebeginn unter ärztlicher Überwachung einen Schwangerschaftstest machen. Außerdem müssen sie während der Behandlung und für zwei Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Repotrectinib kann die Wirksamkeit systemischer hormoneller Kontrazeptiva herabsetzen. Männer müssen während der Behandlung und für vier Monate nach der letzten Dosis Kondome verwenden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Augtyro und für zehn Tage nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

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