Nirogacestat|Ogsiveo^®|86|2025

Ogsiveo ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern.

Nirogacestat ist ein reversibler, nicht kompetitiver Inhibitor der γ-Sekretase, der die proteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors blockiert. Der Notch-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung und beim Krebswachstum, da er unter anderem an der Angiogenese, Tumorimmunität und Erhaltung von Krebsstammzellen beteiligt ist.

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Nirogacestat zweimal täglich, morgens und abends. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme erfolgt bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Zum Nebenwirkungsmanagement können Dosismodifikationen erforderlich sein.

Patienten, bei denen während der Behandlung Diarrhö auftritt, sollten überwacht und mit Antidiarrhoika behandelt werden. Überwacht und gegebenenfalls behandelt werden müssen Patienten auch hinsichtlich potenzieller dermatologischer Reaktionen wie Ausschlag oder Entzündungen der Haarfollikel. Vor Beginn der Therapie und regelmäßig währenddessen sollten Hautuntersuchungen erfolgen, da Einzelfälle von Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom berichtet wurden. Regelmäßig sollten auch Phosphat- und Kaliumspiegel sowie die Leberwerte kontrolliert werden.

Unter Nirogacestat kann es zu einer Funktionsstörung der Eierstöcke kommen. Diese betraf in Studien drei von vier Probandinnen im gebärfähigen Alter, war aber nach dem Absetzen des Medikaments bei allen Frauen reversibel. Anwenderinnen sollten auf eine veränderte Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus und auftretende Symptome von Estrogenmangel wie Hitzeanfälle, nächtliche Schweißausbrüche und vaginale Trockenheit überwacht werden.

Nirogacestat wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein P-gp-Substrat. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren vermeiden. Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, während der Behandlung auf den Verzehr von Grapefruit und Grapefruitsaft zu verzichten. Gleiches gilt für starke und mittelstarke CYP3A4-Induktoren, da dies zu verminderten Wirkspiegeln von Nirogacestat führen kann. Nirogacestat sollte außerdem nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Blockern wird nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Nirogacestat pH-abhängig ist und bei pH-Werten über 6,0 deutlich verringert. Falls eine Anwendung sich nicht vermeiden lässt, sollte bei den Einnahmen ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden eingehalten werden.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Nirogacestat zudem ein Induktor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 sein kann. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte die Wirksamkeit des betroffenen Arzneimittels überwacht und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Nirogacestat waren Durchfall, Hautausschlag, ovarielle Toxizität bei Frauen im gebärfähigen Alter, Übelkeit, Fatigue, Hypophosphatämie, Kopfschmerzen und Stomatitis.

Kontraindiziert ist Nirogacesta in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Ogsiveo basiert auf der Phase-III-Studie DeFi, an der 142 erwachsene Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren teilnahmen. Sie erhielten randomisiert entweder zweimal täglich 150 mg Nirogacestat oder Placebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Nirogacestat reduzierte das Risiko für Progress oder Tod signifikant um 71 Prozent. Zudem führte die Behandlung zu einer signifikanten Verbesserung der objektiven Ansprechrate (41 versus 8 Prozent). Komplettremissionen gab es bei 7 Prozent der Patienten unter Nirogacestat, aber keine unter Placebo. Nirogacestat erzielte darüber hinaus eine frühzeitige und anhaltende Verbesserung bei den Endpunkten, über die die Patienten selbst Auskunft gaben, einschließlich Schmerzen, Desmoidtumor-spezifischer Symptome, körperlicher Funktionsfähigkeit/Rollenfunktion und allgemeiner gesundheitsbezogener Lebensqualität.

Desmoide sind sehr seltene Tumoren, die im Bindegewebe des Körpers entstehen. In Deutschland sind jährlich etwa 160 bis 400 Menschen neu von der Erkrankung betroffen. Desmoidtumoren zählen zwar zu den gutartigen Krebserkrankungen, können aber aufgrund ihres sehr aggressiven lokalen Wachstums schwerwiegende Symptome, Funktionseinschränkungen und starke Schmerzen verursachen. Die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt: Bislang gab es keine zugelassene medikamentöse Therapie und nach einer chirurgischen Entfernung ist die Rezidivrate mit 25 bis 60 Prozent sehr hoch. Nirogacestat ist der erste in Europa zugelassene Wirkstoff für diese Indikation.

Ogsiveo ist bei Temperaturen unter 25 °C zu lagern.

Ogsievo ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

nirogacestat.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, ist Nirogacestat kontraindiziert.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. 
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Nirogacestat und für eine Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden.

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