Mirdametinib|Ezmekly^®|86|2025

Ezmekly als Monotherapie ist zugelassen zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ab einem Alter von zwei

Mirdametinib ist ein selektiver, nicht kompetitiver Inhibitor von MEK1 und MEK2.

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg Mirdametinib pro m² Körperoberfläche zweimal täglich an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus. Die Kapseln werden im Ganzen geschluckt; die Tabletten können in Wasser aufgelöst und die Suspension dann getrunken werden. Die Einnahme kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Die Therapie soll bis zur Progression der PN oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität fortgeführt werden. Bei bestimmten Nebenwirkungen kann ein Pausieren, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein.

Wechselwirkungen sind möglich mit Induktoren oder Hemmern der Enzyme Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) und Carboxylesterase (CES). So ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mirdametinib mit Probenecid oder Diclofenac (UGT-Inhibitoren) sowie mit Rifampicin (UGT-Induktor).

Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, wird die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode empfohlen.

Folgende Nebenwirkungen verdienen besondere Aufmerksamkeit:

•  Augentoxizität: Netzhautvenenverschluss und eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels kamen bei erwachsenen Patienten häufig vor. Vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapie müssen augenärztliche Kontrollen stattfinden. Patienten müssen neu auftretende Sehstörungen sofort melden.

   

• Herzschwäche: Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern kam es unter Mirdametinib zu einer Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF). Diese ist vor Beginn der Therapie, im ersten Jahr alle drei Monate und dann bei Bedarf zu bestimmen. • Hauttoxizität: Eine akneiforme Dermatitis, ein nicht akneähnlicher Ausschlag, trockene Haut, Alopezie und Juckreiz sind sehr häufige Nebenwirkungen. Bei ersten Anzeichen einer Hauttoxizität soll eine unterstützende Behandlung etwa mit Pflegecremes eingeleitet werden. 

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Durchfall, Übelkeit/Erbrechen, Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Müdigkeit, Bauch- und Kopfschmerzen.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Ausschlaggebend für die Zulassung von Mirdametinib waren die Ergebnisse der multizentrischen, unverblindeten, einarmigen Phase-II-Studie ReNeu, an der 58 Erwachsene und 56 Kinder ab zwei Jahren mit NF1 und symptomatischen, inoperalen PN teilnahmen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), betrug in der erwachsenen Kohorte 41 Prozent und in der pädiatrischen Kohorte 52 Prozent. Dabei handelte es sich in allen Fällen um ein partielles Ansprechen. Die mediane Dauer des Ansprechens (sekundärer Endpunkt) war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht. Von den Respondern sprachen unter den Erwachsenen 88 Prozent mindestens zwölf Monate lang auf die Therapie an (Kinder: 90 Prozent) und 50 Prozent mindestens 24 Monate (Kinder: 48 Prozent).

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) oder auch Morbus von Recklinghausen ist mit einer Erkrankungshäufigkeit von 1:3000 eine seltene Erkrankung. Ursächlich sind angeborene oder erworbene Mutationen im NF1-Gen, das auf dem Chromosom 17 liegt und für das Protein Neurofibromin codiert. Letzteres ist ein Suppressor des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs, der das Zellwachstum reguliert.

Fehlt die »Bremse« Neurofibromin, kann ein überschießendes Zellwachstum resultieren, das bei Patienten mit NF1 etwa zur Bildung von plexiformen Neurofibromen (PN) führen kann. Dies sind Geschwulste, die aus dem Stützgewebe des peripheren Nervensystems hervorgehen. PN sind gutartig, können aber Probleme bereiten, indem sie umgebendes Gewebe verdrängen. Weil sie geflechtartig (plexiform) um den Nerv herum wachsen, muss dieser bei einer Resektion des PN mit entfernt werden. In 8 bis 13 Prozent der Fälle entarten PN zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren.

Zur Therapie von symptomatischen, inoperablen PN bei Patienten mit NF1 steht in der EU bereits der MEK-Hemmer Selumetinib (Koselugo®) zur Verfügung. Er war zunächst nur für Kinder ab drei Jahren und Jugendliche zugelassen, darf nach einer Zulassungserweiterung aber auch bei Erwachsenen angewendet werden.

Ezmekly ist bei Temperaturen unter 30 °C sowie vor Licht geschützt (Umkarton) zu lagern. Ezmekly ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Weibliche und männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter müssen während der Behandlung und für sechs beziehungsweise drei Monate nach der letzten Dosis wirksam verhüten, Frauen zusätzlich zu systemisch wirksamen hormonellen Kontrazeptiva auch mit einer Barrieremethode.

Mirdametinib darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung unterbrochen und erst eine Woche nach der letzten Dosis fortgesetzt werden.

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