Iptacopan|Fabhalta^®|51|2024

Fabhalta ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine hämolytische Anämie haben.

Fabhalta ist außerdem zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit Komplement-3-Glomerulopathie (C3G) in Kombination mit einem Renin-Angiotensin-System (RAS)-Inhibitor oder bei Patienten, die intolerant gegen RAS-Inhibitoren sind oder bei denen ein RAS-Inhibitor kontraindiziert ist.

Iptacopan ist ein proximaler Komplement-Inhibitor. Es zielt auf den Faktor B ab, hemmt damit aber ebenfalls selektiv den alternativen Signalweg des Komplementsystems. Dies verhindert die Aktivierung der C3-Konvertase und die nachfolgende Bildung von C5-Konvertase und kontrolliert damit sowohl die C3-vermittelte extravaskuläre Hämolyse als auch die terminale komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse.

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Iptacopan zweimal täglich peroral unabhängig von den Mahlzeiten. Dies gilt auch bei leichter bis mittelschwerer Leber- oder Niereninsuffizienz.

Wenn die Patienten eine oder mehrere Einnahmen vergessen haben, sollen sie so schnell wie möglich eine Dosis einnehmen – auch wenn die nächste planmäßige Einnahme unmittelbar bevorsteht – und dann mit dem üblichen Dosierungsschema fortfahren. Haben sie mehrere Dosen versäumt oder wird Iptacopan abgesetzt, sollten sie auf Anzeichen einer Hämolyse überwacht werden. Ohnehin sollten die Patienten regelmäßig auf Symptome einer Hämolyse kontrolliert werden; dazu gehört auch die Messung des Lactatdehydrogenase-Spiegels.

Patienten, die von C5-Inhibitoren auf Iptacopan wechseln, sollten nicht später als eine Woche nach der letzten Eculizumab-Dosis beziehungsweise nicht später als sechs Wochen nach der letzten Ravulizumab-Dosis mit Iptacopan beginnen.

Vor dem Start einer Therapie mit Iptacopan müssen Patienten gegen Meningokokken und Streptokokken geimpft sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Iptacopan mit starken Induktoren von CYP2C8, UGT1A1, P-gp, BCRP und OATP1B1/3 wie Rifampicin ist nicht klinisch untersucht. Dennoch wird sie wegen einer möglichen verminderten Wirksamkeit von Iptacopan nicht empfohlen.

Laut In-vitro-Daten kann Iptacopan das Cytochrom-Isoenzym CYP3A4 induzieren und die Plasmaspiegel von CYP3A4-Substraten verringern. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit empfindlichen CYP3A4-Substraten, vor allem solchen mit geringer therapeutischer Breite; das sind zum Beispiel Carbamazepin, Ciclosporin, Fentanyl, Pimozid, Sirolimus und Tacrolimus. Ähnliches gilt für CYP2C8-Substrate wie Repaglinid, Dasabuvir oder Paclitaxel, deren Plasmaspiegel unter Iptacopan steigen können.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Iptacopan waren obere Atemwegsinfekte, Kopfschmerzen und Diarrhö. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine Harnwegsinfektion.

Bei nicht gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae geimpften Personen sowie bei nicht abgeklungenen Infektionen mit bekapselten Bakterien ist Iptacopan kontraindiziert.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan wurden in zwei offenen Phase-III-Studien über 24 Wochen geprüft, eine mit einem Vergleichspräparat und eine ohne. Die APPLY-PNH-Studie (DOI: 10.1182/blood-2022-171469) schloss 97 PNH-Patienten ein, die trotz einer mindestens sechsmonatigen Behandlung mit C5-Inhibitoren (Eculizumab oder Ravulizumab) an einer Anämie litten (Hb < 10 g/dl). Sie erhielten über 24 Wochen entweder eine orale Monotherapie mit Iptacopan oder bekamen weiterhin die Anti-C5-Behandlung. Die primären Endpunkte waren ein Anstieg der Hb-Spiegel um mindestens 2 g/dl gegenüber Baseline und/oder Hb-Spiegel von mindestens 12 g/dl.

Die orale Therapie war deutlich überlegen. Bei 51 von 60 auswertbaren Patienten verbesserte sich der Hb-Wert (≥ 2 g/dl) und 42 erreichten Hämoglobin-Spiegel ≥ 12 g/dl (ohne Bluttransfusion); dies war bei keinem Patienten im Anti-C5-Regime der Fall. Zudem brauchten 59 von 62 Patienten im Iptacopan-Studienarm keine Bluttransfusion versus 14 in der Anti-C5-Gruppe. Auch bei anderen sekundären Endpunkten wie Fatigue oder der Rate von klinischen Durchbruchs-Hämolysen war Iptacopan überlegen. Die positiven Effekte hätten in der Verlängerungsstudie über 48 Wochen angehalten.

In die einarmige Phase-III-Studie APPOINT-PNH (DOI: 10.1056/NEJMoa2308695) wurden 40 PNH-Patienten eingeschlossen, die noch keine Komplementinhibitoren bekommen hatten. Alle erhielten zweimal täglich 200 mg Iptacopan. In Woche 24 war der Hb-Wert bei 31 von 33 Patienten angestiegen (≥ 2 g/dl) and 19 erreichten anhaltende Hb-Spiegel von ≥ 12 g/dl. Niemand benötigte eine Bluttransfusion.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist eine seltene, genetisch bedingte und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Ursache ist eine erworbene Mutation im PIG-A-Gen auf der Ebene der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks. In der Folge werden Erythrozyten mit veränderten Oberflächeneigenschaften gebildet, die vom Komplementsystem angegriffen und zerstört werden. Charakteristisch sind eine intra- und extravasale Hämolyse, Thromboseneigung und ein Mangel an Leukozyten. Weitere Symptome sind Fatigue, Schmerzen, Blutungen sowie Atemnot. Eine PNH verschlechtert sich in der Regel und die Patienten brauchen häufig Erythrozyten-Transfusionen.

Der einzige potenziell kurative Ansatz ist die allogene Stammzelltransplantation. Eine zielgerichtete Strategie ist die Inhibition des Komplementsystems, das Teil des unspezifischen angeborenen Immunsystems ist und ähnlich wie die Blutgerinnung kaskadenartig aktiviert wird. Die Antikörper Eculizumab, Ravulizumab und Crovalimab richten sich gegen den Komplementfaktor C5, Pegcetacoplan gegen Faktor C3. Iptacopan inhibiert den Faktor B, Danicopan das Protein Faktor D.

Bei der Lagerung von Fabhalta sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Fabhalta ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

iptacopan.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des G-BA vom 01.10.2024 (Anwendungsgebiet: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), vorbehandelte Patienten)

Nutzenbewertung des G-BA vom 01.10.2024 (Anwendungsgebiet: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), nicht vorbehandelte Patienten)

Eine Anwendung von Fabhalta während der Schwangerschaft oder bei Frauen mit Kinderwunsch darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

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