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ARZNEISTOFFE

Everolimus|Certican®|51|2004

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STOFFGRUPPE
51 Immunmodulatoren
WIRKSTOFF
Everolimus
FERTIGARZNEIMITTEL
Certican®
HERSTELLER

Novartis Pharma

MARKTEINFÜHRUNG (D)
03/2004
DARREICHUNGSFORM

0,25 mgTabletten

0,5 mg Tabletten

0,75 mg Tabletten

1,0 mg Tabletten

0,1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

0,25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Indikationen

Certican zugelassen zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach allogener Nieren-oder Herzverpflanzung bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko. Hierbei soll es in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Corticosteroiden gegeben werden.

 

Certican ist außerdem zugelassen zu Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Patienten nach Lebertransplantation. Hierbei soll es zusammen mit Tacrolimus und Corticosteroiden gegeben werden.

Wirkmechanismus

Everolimus wird semisynthetisch aus einem makrozyklischen Lacton, das von Streptomyces hygroscopicus gebildet wird, hergestellt. Chemisch unterscheidet es sich nur marginal (in einer Seitenkette des Cyclohexanrings) von Sirolimus und hat auch den gleichen Wirkmechanismus. Beide hemmen die Proliferation von Antigen-aktivierten T-Lymphozyten.

 

Auf molekularer Ebene binden Tacrolimus, Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus an das gleich Zielenzym, das FK506-Bindeprotein-12 (FKBP12), im Zytoplasma. Der Tacrolimus-Proteinkomplex interagiert direkt mit der Phosphatase Calcineurin. In der Folge wird die Expression von Zytokinen gebremst und der Zellzyklus in der G0-Phase gestoppt. Dagegen interagieren der Sirolimus- und der Everolismus-FKBP12-Komplex mit einem weiteren Schlüsselprotein namens FRAP, das Zellmetabolismus, Wachstum und Proliferation regelt. FRAP steht für FKBP-Rapamycin-assoziiertes Protein und wird auch «mammalian target of rapamycine» (m-TOR) genannt. Die Aktivität der FRAP-Kinase ist essenziell für den Übergang des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase. Fällt die Kinase aus, stoppt die Zellproliferation.

 

Everolimus hemmt sowohl die durch T-Zell-spezifische Wachstumsfaktoren (Interleukin-2 und -15) stimulierte Vermehrung von T- und B-Zellen als auch die von nicht-hämatopoetischen Zellen, zum Beispiel von glatten Muskelzellen in Gefäßen. Die Proliferation dieser Gefäßmuskelzellen spielt eine Schlüsselrolle bei der chronischen Transplantatabstoßung.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene anfängliche Dosierung für Patienten nach Nieren- oder Herztransplantation beträgt zweimal täglich 0,75 mg Everolimus. Gleichzeitig sollen die Patienten Ciclosporin erhalten. Die Therapie sollte sobald als möglich nach der Transplantation beginnen.

 

Für Patienten nach einer Lebertransplantation beträgt die empfohlene Initialdosis zweimal täglich 1,0 mg Everolimus bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus. Die Therapie sollte circa vier Wochen nach der Transplantation beginnen.

Wichtige Wechselwirkungen

Everolimus wird vorwiegend über CYP3A4 in der Leber und in gewissem Ausmaß auch in der Darmwand metabolisiert. Die gemeinsame Gabe mit starken CYP4A4-Inhibitoren und -Induktoren wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der zu erwartende Nutzen überwiegt das Risiko. Everolimus ist außerdem Substrat für die Multisubstrat-Efflux-Pumpe, das P-Glykoprotein (P-GP). In vitro erwies sich Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

Nebenwirkungen

Die Liste der Nebenwirkungen ist lang. Sehr häufig kommt es unter Everolimus zu Infektionen und parasitären Erkrankungen, insbesondere der Atemwege, der Lunge sowie der Harnwege. Auch Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems treten sehr häufig auf. Dazu gehören Leukopenie, Anämie/Erythopenie und Thrombozythopenie. Sehr häufig kann es außerdem zu Stoffwechselerkrankungen wie Fettstoffwechselstörungen oder einem neu aufgetretenen Diabetes mellitus kommen. Schlafstörungen, Angstzustände und Kopfschmerzen treten ebenso wie gastrointestinale Beschwerden wie Bauchschmerzen Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen ebenfalls sehr häufig auf. Über weitere mögliche Nebenwirkungen informiert die Fachinformation.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Patienten, die mit Immusuppressiva einschließlich Certican behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und opportunistische Infektionen. Da auch ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere maligne Erkrankungen – insbesondere der Haut – besteht, sollten Patienten regelmäßig auf Neoplasmen der Haut überwacht werden. Patienten sollten außerdem die Exposition gegenüber Sonnenlicht  und UV-Licht minimieren und einen ausreichenden Sonnenschutz verwenden.

 

Everolimus sollte nur unter Vorsicht mit oralen CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite verabreicht werden. Zu diesen gehören unter anderem Pimozid, Astemizol oder Terfenadin.

 

Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren wird nicht empfohlen, außer der Nutzen überwiegt das Risiko. In diesen Fällen sollte die Vollblut-Talkonzentration von Everolimus überwacht werden.

 

Da Immunsuppressiva die Immunantwort nach Impfungen beeinträchtigen, sollte die Anwendung von Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

In klinischen Studien mit nierentransplantierten Patienten unterdrückte Everolimus (1,5 oder 3 mg/Tag) die akute Abstoßung und den Verlust der neuen Niere nach sechs und zwölf Monaten ebenso wirksam wie Mycophenolatmofetil. In einer Studie mit 237 Patienten erlitten innerhalb eines Jahres 25,9 Prozent der Patienten aus der 1,5-mg-Gruppe und 19,2 Prozent aus der 3-mg-Gruppe eine Organabstoßung. Die zusätzliche zweimalige Gabe des monoklonalen Antikörpers Basiliximab (Studie mit 256 Patienten) verringerte die Abstoßungsraten auf 13,7 und 15,8 Prozent.

 

Bei 634 herztransplantierten Patienten wurde Everolimus mit Azathioprin (1 bis 3 mg/kg Körpergewicht), jeweils kombiniert mit Ciclosporin, Corticosteroiden und einem Statin, verglichen. Beide Dosierungen von Everolimus konnten Abstoßung und Verlust des übertragenen Herzens und den Tod des Patienten besser verhindern als Azathioprin. Zunahme der Intimadicke, Vaskulopathien und Infektionen mit Cytomegalieviren, die als Risikofaktoren für chronische Abstoßungsreaktionen gelten, waren signifikant seltener. Allerdings litten die Patienten unter 3 mg Everolimus deutlich häufiger an bakteriellen Infektionen.

Hintergrundinfos

Im Laufe der vergangenen Jahre sind neue Einsatzgebiete von Everolimus hinzugekommen. Unter dem Namen Votubia® vertreibt Novartis den Wirkstoff zur Behandlung beim subependymalen Riesenzellastrozytom. Das Everolimus-haltige Präparat Afinitor® ist indiziert zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten Pankreas-Tumoren bei Erwachsenen. Auch zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms kommt es zum Einsatz. In Kombination mit dem Aromatase-Hemmstoff Exemestan ist das Präparat auch zur Behandlung des hormonrezeptorpositiven, HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms zugelassen.

Besonderheiten

Certican ist in der Originalverpackung aufzubewahren, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Certican ist verschreibungspflichtig.

Weitere Hinweise

Tierstudien zu Everolimus haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt; das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. In der Schwangerschaft sollte Everolimus daher nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Therapie und acht Wochen nach deren Abschluss zuverlässig verhüten. In Tierstudien ging der Wirkstoff außerdem in die Muttermilch über. Frauen, die Everolimus einnehmen, dürfen daher nicht stillen.

Letzte Aktualisierung: 17.06.2016