Sirolimus|Rapamune^®|51|2001

Rapamune ist zugelassen zur Prophylaxe einer Organabstoßung bei erwachsenen Patienten nach Nierentransplantation. Initial wird es kombiniert mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Corticosteroiden; nach zwei bis drei Monaten wird Ciclosporin langsam abgesetzt.

Sirolimus ähnelt strukturell stark dem Immunsuppressivum Tacrolimus. Der Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem des Ciclosporins und des Tacrolimus, die in die frühe Phase der T-Zell-Aktivierung eingreifen und das Calcineurin, eine Serin-Threonin-Phosphatase, blockieren (Calcineurin-Inhibitoren). Sirolimus inhibiert dagegen den Übergang von der G1- zur S-Phase des Zellzyklus und unterdrückt auf diesem Weg die Interleukin-gesteuerte T-Zell-Proliferation. Tacrolimus und Sirolimus greifen jedoch am gleichen intrazellulären Zielmolekül an, dem FKBP12-Protein, während Ciclosporin intrazellulär am Cyclophyllin P ansetzt. Der FKBP12-Sirolimus-Komplex hemmt vermutlich die Aktivierung des "mammalian target of rapamycine" (mTOR); diese Kinase ist essenziell für die Progression des Zellzyklus. In der Folge werden mehrere spezifische Signaltransduktionswege blockiert, was letztlich zur erwünschten Hemmung der Lymphozytenaktivierung führt.

Die Initialdosis beträgt 6 mg Sirolimus, dann einmal täglich 2 mg (in Kombi-Therapie). Die entsprechende Dosis wird stets zur selben Zeit und immer vier Stunden nach der Ciclosporin-Gabe eingenommen. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen, jedoch sollte hierbei nicht gewechselt werden, um die Einstellung gleichmäßiger Blutspiegel zu gewährleisten. Patienten sollten außerdem ganz auf Grapefruitsaft verzichten. Zudem sollten nicht mehrere 0,5-mg-Tabletten als Ersatz für 1-mg- oder 2-mg-Tabletten verwendet werden.

Im Vollblut sollen Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml erreicht werden. Die Blutspiegel müssen unbedingt überwacht werden (therapeutisches Drug monitoring).

In der Erhaltungstherapie wird Ciclosporin langsam abgesetzt und die Sirolimus-Dosis erhöht (in der Regel um das Vierfache), bis Talblutspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht sind.

Ciclosporin steigert die Resorption von Sirolimus erheblich, da beide Stoffe durch das CYP3A4 verstoffwechselt werden. Sirolimus ist zudem ein Substrat für P-Glykoprotein, eine im Dünndarm lokalisierte Multi-drug-resistance-Effluxpumpe. Zahlreiche Stoffe, die mit CYP3A4 interagieren, wechselwirken auch mit Sirolimus. Aus diesem Grund darf es auch nicht mit Grapefruitsaft getrunken werden.

Die wichtigsten Nebenwirkungen unter der Therapie mit Sirolimus betreffen Störungen des Lipidstoffwechsels (häufig ist eine Begleittherapie mit Statinen nötig), Anämie und Thrombozytopenie (meistens mild), Unterleibsbeschwerden und Diarrhö, Arthralgie, Akne und Harnwegsinfektionen.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Zwei prospektive europäische Studien verglichen den Effekt von Ciclosporin oder Sirolimus, jeweils kombiniert mit Corticosteroiden plus Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil, nach Nierentransplantation. In einer Studie wurde die akute Organabstoßung in vergleichbarem Ausmaß unterdrückt; in der anderen Studie waren die akuten Reaktionen unter Sirolimus etwas, aber nicht signifikant häufiger.

Ein deutlicher Vorteil von Sirolimus ist die fehlende Nephrotoxizität. Es beeinflusst weder die renale Durchblutung noch die glomeruläre Filtrationsrate. In Studien lagen die Serumkreatininwerte nach zwei Jahren unter Basis-Immunsuppression mit Sirolimus niedriger als mit Ciclosporin. Allerdings könnte Sirolimus die renale Toxizität von Ciclosporin steigern, wenn es dauerhaft mit diesem kombiniert wird. Daher soll Ciclosporin nach zwei- bis dreimonatiger Kombi-Therapie stufenweise abgesetzt werden.

Auf der Suche nach antimykotisch wirksamen Naturstoffen isolierten Forscher vor mehr als 25 Jahren vor der Zulassung von Sirolimus eine neue Substanz aus einer Bodenprobe von der Osterinsel Rapa Nui: Rapamycin. Das Makrolid-Lakton wirkte zwar gegen Pilze, hatte aber eine nicht akzeptable Nebenwirkung: es blockierte das Immunsystem. Seit September 1999 ist der Wirkstoff unter dem Namen Sirolimus in den USA und seit 15. April 2001 auch in Deutschland als Immunsuppressivum im Handel.

Rapamune Tabletten sind bei Temperaturen nicht über 25 °C sowie vor Licht geschützt (Originalverpackung) zu lagern.

Rapamune Lösung ist bei Temperaturen von 2–8 °C (Kühlschrank) sowie vor Licht geschützt (Originalverpackung) zu lagern. Der Patient kann, falls erforderlich, die Flasche kurzzeitig (24 Stunden) bei Temperaturen bis 25 °C aufbewahren.

Rapamune ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

sirolimus.wrl

Während der Therapie mit Rapamune sowie für 12 Wochen nach deren Ende müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während einer Schwangerschaft darf Rapamune nur angewendet werden, wenn dies zwingend erforderlich ist.

Während der Therapie mit Rapamune sollte das Stillen unterbrochen werden, da Nebenwirkungen beim Säugling nicht ausgeschlossen werden können.