Ibalizumab|Trogarzo^®|83|2020

Trogarzo ist ein Reserve-Arzneimittel. Es darf nur bei Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-Infektion eingesetzt werden, wenn aufgrund der Resistenzen oder wegen Verträglichkeitsproblemen kein anderes Therapieregime möglich ist. Trogarzo muss stets mit anderen antiretroviralen Medikamenten kombiniert werden.

Ibalizumab ist der erste zugelassene Antikörper zur Therapie von HIV-positiven Patienten. Der humanisierte monoklonale IgG4-Antikörper bindet an den CD4-Rezeptor auf T-Helferzellen, den HI-Viren nutzen, um in ihre Wirtszellen einzudringen. Ibalizumab verhindert dies und auch eine mögliche Übertragung des HI-Virus von Zelle zu Zelle per Zellfusion. Da der CD4-Rezeptor für das Funktionieren der adaptiven Immunantwort wichtig ist – er spielt eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von Antigenen, die den T-Zellen von Antigen-präsentierenden Zellen über den sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse II präsentiert werden –, darf er durch den Antikörper nicht vollständig blockiert werden. Ibalizumab bindet an die Domäne 2 des CD4-Rezeptors, die der für die Bindung der MHC-Klasse-II-Moleküle essenziellen Domäne 1 gegenüberliegt, sodass es die CD4-vermittelte Immunfunktion nicht beeinträchtigt.

Die Initialdosis beträgt einmalig 2000 mg Ibalizumab. Ihr folgen Erhaltungsdosen von 800 mg alle zwei Wochen. Hat der Patient den Termin für eine Erhaltungsdosis um drei Tage oder länger versäumt, muss erneut die Aufsättigungsdosis von 2000 mg gegeben werden. Die Therapie wird dann wieder mit 800 mg alle zwei Wochen fortgesetzt.

Für die erste Infusion sind mindestens 30 Minuten einzuplanen und für die folgenden mindestens 15, sofern es beim ersten Mal keine infusionsbedingten Nebenwirkungen gegeben hat. Während der Infusion und im Anschluss daran muss der Patient beobachtet werden: beim ersten Mal für mindestens eine Stunde, danach bei unkritischem erstem Verlauf für mindestens 15 Minuten.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Trogarzo waren Ausschlag, Durchfall, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und Erbrechen. Die überwiegend leichten bis mäßigen Ausschläge traten bei 9,2 Prozent der mit Ibalizumab behandelten Patienten auf, und zwar meist innerhalb von einer bis drei Wochen nach Therapiebeginn, und klangen meist innerhalb von einer bis drei Wochen wieder ab. Als Gegenmaßnahme wird eine symptomatische Therapie empfohlen, zum Beispiel mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika. Abgesetzt werden musste Ibalizumab in den Studien bei zwei Patienten mit inflammatorischem Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS), einer entzündlichen Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger bei schwer immungeschwächten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie beginnen, und bei einem Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktion.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Der Wirksamkeitsnachweis für Ibalizumab wurde in zwei klinischen Studien geführt: TMB-301 und TNX-355.03. Die erste Studie war einarmig und hatte 40 Teilnehmer, stark vorbehandelte Patienten mit multiresistenter HIV-Infektion. Die Studie begann mit einer Kontrollphase von sieben Tagen (Tage 0 bis 6), in der die Probanden entweder keine Therapie erhielten oder im Rahmen ihrer versagenden Therapie überwacht wurden. Im Anschluss an diese Beobachtungsphase, die zur Ermittlung der Basis-Viruslast diente, wurde den Teilnehmern Ibalizumab einmalig in der Aufsättigungsdosis von 2000 mg infundiert (Tag 7) und die zusätzliche antiretrovirale Therapie (ART) unverändert fortgesetzt. Dieser Studienabschnitt, der ebenfalls sieben Tage dauerte, wurde als Phase mit funktioneller Monotherapie bezeichnet. An Tag 14 wurde die Viruslast bestimmt und anschließend die zusätzliche ART so optimiert, dass sie mindestens ein Arzneimittel enthielt, gegenüber dem das Virus des Patienten empfindlich war. Ab Tag 21 bis einschließlich Woche 25 erhielten die Patienten zudem alle zwei Wochen 800 mg Ibalizumab intravenös.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die von Beginn bis Ende der Phase mit funktioneller Monotherapie eine Verringerung der Viruslast von ≥ 0,5 log₁₀ erreichten (n = 33; 83 Prozent), verglichen mit dem Anteil der Patienten, die das von Beginn bis Ende der Kontrollphase erreichten (n = 1; 3 Prozent). Die Zahl der CD4⁺-Zellen stieg im Verlauf der Studie bis Woche 25 um durchschnittlich 62 pro mm³ an.

Die Studie TNX-355.03 war dreiarmig und hatte 82 Teilnehmer, die während der gesamten Studiendauer mit einem für sie individuell optimierten ART-Schema behandelt wurden. Zusätzlich erhielten sie randomisiert und doppelblind entweder wöchentliche intravenöse Infusionen, die abwechselnd Ibalizumab in einer Dosis von 15 mg pro kg Körpergewicht oder Placebo enthielten (neun Dosen), und anschließend alle zwei Wochen Ibalizumab in derselben Dosierung (Arm A) oder wöchentlich 10 mg pro kg Körpergewicht Ibalizumab (neun Dosen) und anschließend alle zwei Wochen Ibalizumab in derselben Dosierung (Arm B) oder ausschließlich Placebo-Infusionen, die für die ersten neun Dosen wöchentlich und anschließend im Abstand von zwei Wochen gegeben wurden (Placeboarm).

Bis Woche 16 betrug die mittlere Verringerung der Viruslast in Arm A 1,07 log₁₀ Kopien/ml, in Arm B 1,33 log₁₀ Kopien/ml und im Placeboarm 0,26 log₁₀ Kopien/ml.

Trogarzo ist im Kühlschrank (2 bis 8 °C) und im Umkarton (Lichtschutz) zu lagern und zu transportieren. Nach der Verdünnung kann die fertige Infusionslösung bis zu vier Stunden lang bei Temperaturen unter 25 °C oder bis zu 24 Stunden lang bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden.

Trogarzo ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/trogarzo-epar-medicine-overview_de.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/trogarzo-epar-product-information_de.pdf

Sprunginnovation