Ledipasvir|Harvoni^®|83|2014

Harvoni ist zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab drei Jahren mit chronischer Hepatitis C zugelassen.

Ledipasvir bindet an das virale Protein NS5A (Non-Structual Protein 5A). Im Gegensatz zu anderen antiviralen Hepatitis-C-Wirkstoffen handelt es sich bei diesem Target nicht um ein Enzym, sondern um ein Phosphoprotein, das bei der Virusreplikation eine Rolle spielt. Sofosbuvir ist ein oraler nukleotidischer Inhibitor der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B. Hinweise auf eine Kreuzresistenz zwischen den beiden Wirkstoffen gibt es nicht.

Je nach Genotyp des Virus und dem Zustand der Leber des Patienten wird eine Therapie als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin empfohlen. Für Patienten, die mit Hepatitis-C-Viren des Genotyps 1, 4, 5 oder 6 infiziert sind, gilt Folgendes: Ohne Zirrhose sollten sie Harvoni als Monotherapie über zwölf Wochen einnehmen. Liegt zusätzlich eine kompensierte Zirrhose vor, wird eine Dauer von 24 Wochen empfohlen. Sofern eine dekompensierte Zirrhose vorliegt beziehungsweise eine Lebertransplantation ansteht oder bereits erfolgt ist, sollten Patienten Harvoni in Kombination mit Ribavirin einnehmen. Die Dauer der Therapie beträgt in diesem Fall 24 Wochen.

Für die Anwendung bei Patienten mit dem Genotyp 3 liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Empfohlen wird für alle vorbehandelten Genotyp-3-Patienten sowie für therapienaive Genotyp-3-Patienten mit Zirrhose eine konservative Behandlungsdauer über 24 Wochen mit Harvoni plus Ribavirin.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist eine Tablette pro Tag. Bei Jugendlichen und Kindern ab drei Jahren richtet sich die Dosis nach dem Körpergewicht. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Ist die Zugabe von Ribavirin erforderlich, sollte sie bei Patienten ohne dekompensierte Zirrhose in zwei Dosen aufgeteilt werden, die jeweils zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Ribavirin-Dosis richtet sich in diesem Fall nach dem Gewicht: Patienten mit einem Körpergewicht unter 75 kg bekommen 1000 mg; darüber 1200 mg. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sollte mit Ribavirin in einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen begonnen werden. Wird diese gut vertragen, kann bis maximal 1000 mg (bis 75 kg) beziehungsweise 1200 mg (schwerer als 75 kg) täglich erhöht werden. Wird die Anfangsdosis nicht gut vertragen, ist die Dosis entsprechend der Hämoglobin-Konzentration zu reduzieren. Tritt eine schwerwiegende, möglicherweise auf Ribavirin zurückführende Nebenwirkung auf, sollte die Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Nach dem Absetzen kann versucht werden, die Ribavirin-Behandlung mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und diese bis 800 mg täglich zu steigern. Nicht empfohlen wird, die ursprünglich vorgesehene Dosis von 1000 mg oder 1200 mg zu erreichen.

Hat der Patient innerhalb von fünf Stunden nach der Harvoni-Einnahme erbrochen, sollte er eine zusätzliche Tablette einnehmen. Ist das Erbrechen nach mehr als fünf Stunden erfolgt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Beim Vergessen einer Tablette ist diese einzunehmen, sofern der übliche Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt. Die folgende Dosis sollte dann wieder wie gewohnt eingenommen werden. Beträgt der Abstand bereits 18 Stunden oder länger, soll der Patient warten und die nächste Tablette erst zum gewohnten Einnahmezeitpunkt schlucken.

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Für Patienten mit schwerer Funktionsstörung oder für hämodialysepflich­tigen Patienten mit terminaler Nieren­insuffizienz liegen keine Daten vor. Ebenfalls nicht angepasst werden muss die Dosis bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunk­tionsstörung. Für Patienten mit dekompensierter Zirrhose sind Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit vorhanden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit HIV-Koinfektion, da Harvoni die Exposition von Tenofovir erhöht. Dies gilt vor allem, wenn Letzteres zusammen mit Ritonavir oder Cobicistat verabreicht wird. Harvoni-Patienten, die gleichzeitig eine Fixkombination aus Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir oder Tenofovir in Kombination mit einem geboosterten Proteaseinhibitor bekommen, sollten daher engmaschig auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

Wie viele der anderen Hepatitis-C-Medikamente hat Harvoni ein hohes Wechselwirkungspotenzial. Ledipasvir ist in vitro ein Inhibitor des Wirkstofftransporters PGP und des Breast Cancer Resistance Proteins BCRP und kann die intestinale Resorption gleichzeitig angewendeter Substrate dieser Transporter erhöhen. Zudem scheint Ledipasvir ein schwacher Induktor von CYP3A4, CYP2C und UGT1A1 zu sein. In vitro hemmt der Arzneistoff die intestinalen Enzyme CYP3A4 und UGT1A1. Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die von diesen Isoenzymen verstoffwechselt werden, sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate von PGP und BCRP. Starke PGP-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin können zur einer Abnahme der Plasmakonzentrationen beider Inhaltsstoffe von Harvoni führen und sollten daher nicht gleichzeitig angewendet werden. Dagegen kann Ledipasvir mit Inhibitoren des PGP oder BCRP gleichzeitig eingenommen werden.

Da sich die Leberfunktion unter der Behandlung mit Ledipasvir verändern kann, sollte der INR von Patienten, die mit Vtamin-K-Antagonisten behandelt werden, engmaschig überwacht werden.

Zwischen der Einnahme von Ledipasvir und Antacida sollte ein zeitlicher Abstand von vier Stunden eingehalten werden. Dies gilt nicht für H₂-Antagonisten und PPI, sofern die Dosis nicht eine Menge übersteigt, die einer zweimal täglichen Gabe von 40 mg Famotidin beziehungsweise 20 mg Omeprazol entspricht. PPI sollten nach Ledipasvir eingenommen werden.

Unter der Behandlung mit Harvoni kam es sehr häufig zu Kopfschmerzen und Erschöpfung sowie häufig zu einem Hautausschlag.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneistoffen, die starke PGP-Induktoren im Darm sind, ist kontraindiziert. Zu diesen gehhören Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut. Die gleichzeitige Anwendung führt zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir und könnte zu einem Verlust der Wirksamkeit von Harvoni führen.

Ebenfalls kontraindiziert ist die gleichzeigen Anwendung von Rosuvastatin. Sie kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration des Statins führen, was das Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse erhöht.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Harvoni basiert auf drei Phase-III-Studien (ION-1 bis -3) an insgesamt 1950 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1. In allen drei Studien wurde jeweils in einem Arm auch Ribavirin verabreicht, was sich aber auf die Ansprechraten nicht auswirkte. Primärer Endpunkt war das virologische Ansprechen nach zwölf Wochen (SVR12). Diesen erreichten in ION-3 mit 647 nicht zirrhotischen Patienten ohne Vorbehandlung in diesem Zeitraum 96 Prozent. Bei Patienten mit einer Viruslast unter sechs Millionen I. E./ml betrugen die Heilungsraten sogar 97 Prozent bei einer achtwöchigen Therapiedauer (ION-3). Bei therapie­naiven Patienten mit oder ohne Zirrhose betrugen die Heilungsraten in ION-1 nach zwölf beziehungsweise 24 Wochen Therapie 99 beziehungsweise 98 Prozent. Bei vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose war in ION-2 insbesondere die 24-wöchige Therapie mit Harvoni erfolgreich und führte zu Heilungsraten von 99 Prozent.

In einer offenen Phase-II-Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit mit oder ohne Ribavirin bei 51 therapienaiven Hepatitis-C-Patienten vom Genotyp 3 mit oder ohne Zirrhose untersucht. Die Patienten erhielten 12 Wochen lang entweder Harvoni oder Harvoni plus Ribavirin. Die SVR12-Raten betrugen 64 beziehungsweise 100 Prozent in der Kombinationsgruppe.

Für die Lagerung von Harvoni sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Harvoni ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Ledipasvir.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 26.02.2015

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.11.2017 (chronische Hepatitis C bei Jugendlichen)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.10.2020 (chronische Hepatitis C bei Kindern)

Wird Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet, müssen Patientinnen und Partnerinnen von Patienten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Therapieende verwenden. Da bisher keine oder nur begrenzte Daten zu Ledipasvir, Sofosbuvir oder Harvoni während der Anwendung in der Schwangerschaft vorliegen, sollte die Einnahme während der Schwangerschaft vermieden werden. Gleiches gilt während der Stillzeit.