Dolutegravir|Tivicay^®|83|2014

Tivicay Filmtabletten sind zugelassen zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab sechs Jahren, die mindestens 14 kg wiegen. Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab vier Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, zugelassen. Beide werden stets mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen kombiniert.

Dolutegravir bindet an das aktive Zentrum der HI-Virus-Integrase und hemmt das Enzym. In der Folge unterbleiben der für den Replikationszyklus des Virus essenzielle Strangtransfer und die Integration der transkribierten viralen Erbinformation.

Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt für Erwachsene einmal täglich 50 mg pro Tag. Patienten, bei denen die HI-Viren vermutlich oder nachgewiesenermaßen resistent gegen Integrase-Inhibitoren sind, nehmen zweimal täglich eine Tablette. Das gilt auch bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneistoffen wie Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin, da diese Stoffe die Wirkspiegel von Dolutegravir zum Teil erheblich reduzieren können. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten diese Kombinationen ganz vermieden werden.

Bei Jugendlichen und Kindern richtet sich die Dosierung nach dem Alter und dem Körpergewicht.

Dolutegravir kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz wird allerdings die Einnahme mit einer Mahlzeit empfohlen, um die Exposition zu erhöhen.

Versäumt der Patient die Einnahme einer Dosis, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten vier Stunden fällig ist.

Dolutegravir wird hauptsächlich durch Glucuronidierung über UGT1A1 verstoffwechselt. Es ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, PGP und BCRP.  Gleichzeitig angewendete Arzneistoffe, die Induktoren dieser Enzyme sind, können daher zu einer Abnahme der Plasmakonzentration und damit der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen.

Dolutegravir kann die Metforminkonzentration erhöhen. Daher sollten betroffene Patienten zu Beginn und bei Beendigung der gemeinsamen Therapie überwacht und gegebenenfalls die Metformin-Dosis angepasst werden.

Apotheker sollten Patienten darauf hinweisen, dass magnesium- und aluminiumhaltige Antazida die Resorption von Dolutegravir deutlich vermindern. Komplexe entstehen auch mit Calcium oder Eisen. Patienten sollten solche Präparate, Nahrungsergänzungsmittel und Multivitaminpräparate daher in großem zeitlichen Abstand zu Dolutegravir einnehmen; das bedeutet mindestens zwei Stunden danach oder sechs Stunden davor.

Eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme des Integrase-Hemmers nicht erforderlich.

Die häufigsten in den Studien zu Dolutegravir beobachteten Nebenwirkungen (13 bis 18 Prozent) waren Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerzen. Andere Magen-Darm-Probleme, Schlafstörungen und anormale Träume, Schwindel, Hautausschlag, Juckreiz und Abgeschlagenheit traten häufig auf. Die schwerste Nebenwirkung, die bei einem einzigen Patienten auftrat, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind und ein enges therapeutische Fenster aufweisen, ist kntraindiziert. Zu diesen gehört unter anderem auf Fampridin.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Dolutegravir wurde in mehreren klinischen Studien getestet. In der Phase-III-Studie SINGLE mit 833 nicht vorbehandelten Patienten war Dolutegravir (50 mg einmal täglich) plus Abacavir/Lamivudin (Kivexa^®) signifikant wirksamer als einmal täglich die Fixkombination von Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabin (Atripla^®). Nach 48 Wochen war das Virus bei 88 beziehungsweise 81 Prozent der Patienten nicht mehr nachweisbar (HIV-1-RNA unter 50 Kopien/ml). Zudem fiel die Viruslast im Dolutegravir-Arm deutlich schneller ab und die CD4- Zellzahlen stiegen deutlich stärker an.

In der SPRING-2-Studie erhielten 822 nicht vorbehandelte Patienten entweder einmal täglich 50 mg Dolutegravir oder zweimal täglich 400 mg Raltegravir, jeweils in Kombination mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Die Therapien waren vergleichbar gut wirksam: Die Viruslast sank bei 88 und 85 Prozent der Patienten unter die Nachweisgrenze.

In der SAILING-Studie mit 719 vorbehandelten HIV-Patienten (ohne Integrase-Hemmer) war Dolutegravir wirksamer als Raltegravir. Nach 48 Wochen erreichten 71 Prozent eine Virussuppression unter die Nachweisgrenze (versus 64 Prozent). Geprüft wurde Dolutegravir auch bei Patienten, bei denen eine frühere Therapie mit einem Integrase-Hemmer versagt hatte und eine Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir vorlag.

In der offenen VIKING-3-Studie erhielten 183 Patienten Dolutegravir zweimal täglich zusätzlich zu einer optimierten antiretroviralen Therapie. Das virologische Ansprechen hing vom Mutationsmuster der Integrase ab und sank deutlich, wenn das Enzym unter anderem die Q148-Mutation aufwies. Nach 24 Wochen war die Viruslast bei 69 Prozent der Patienten nicht nachweisbar.

Besondere Lagertemperaturen sind für Tivicay nicht erforderlich. Die Flasche sollte jedoch im Umkarton aufbewahrt und fest verschlossen gehalten werden, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Daher sollte auch das enthaltene Trockenmittel nicht entfernt werden.

Tivicay unterliegt der Verschreibungspflicht.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Dolutegravir.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 12.05.2014

Nutzenbewertung des IQWiG vom 30.08.2017 (HIV-Infektion)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.04.2021 (HIV-Infektion bei Kindern)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 22.06.2022 (HIV bei Kindern und Jugendlichen ab 6 bis < 18 Jahren)

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir und zu wirksamen Verhütungsmaßnahmen beraten werden. Bei einer geplanten Schwangerschaft sollten der Nutzen und die Risiken einer Weiterführung der Therapie mit Dolutegravir mit der Patientin besprochen werden.

Wenn eine Schwangerschaft im ersten Trimester unter Dolutegravir bestätigt wird, sollten der Nutzen und die Risiken einer Weiterführung der Behandlung mit Dolutegravir gegenüber einem Wechsel zu einem anderen antiretroviralen Behandlungsschema mit der Patientin besprochen werden. Dabei sind auch das Gestationsalter und die kritische Zeitspanne der Entwicklung von Neuralrohrdefekten zu berücksichtigen.

Dolutegravir kann während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.