Lonafarnib|Zokinvy^®|40|2022

Zokinvy ist zugelassen zur Behandlung von Patienten ab einem Alter von zwölf Monaten mit genetisch bestätigter Diagnose eines Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms (HGPS) oder progeroider Laminopathie mit Verarbeitungsfehler im Zusammenhang mit einer heterozygoten LMNA-Mutation mit Progerie-ähnlicher Proteinakkumulation oder einer homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten ZMPSTE24-Mutation.

Lonafarnib ist ein Inhibitor des Enzyms Farnesyltransferase. Es sorgt dafür, dass das gebildete verkürzte Prälamin A gar nicht erst farnesyliert wird und sich damit weniger Progerin in der inneren Zellkernmembran ansammelt. Dies soll zur Aufrechterhaltung der Zellintegrität und der normalen Funktion beitragen. Je früher die Therapie gestartet wird, desto größer ist der zu erwartende Nutzen.

Die empfohlene Lonafarnib-Anfangsdosis beträgt 115 mg/m² Körperoberfläche. Die Erhaltungsdosis nach viermonatiger Behandlung soll 150 mg/m² betragen. Die Gesamtdosis wird jeweils auf zwei Dosen im Abstand von zwölf Stunden aufgeteilt. Die Einnahme sollte zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.

Mindestens einmal pro Jahr sollten die Leber- und die Nierenfunktion überprüft werden. Auch zu einer jährlichen Augenarztuntersuchung wird wegen einer möglichen Netzhauttoxizität von Lonafarnib geraten.

Die gleichzeitige Gabe moderater CYP3A-Hemmer ist zu vermeiden. Wenn sie unumgänglich ist, sollte die Dosis von Lonafarnib um 50 Prozent reduziert werden und es wird eine Überwachung des QTc-Intervalls empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hemmern ist kontraindiziert.

Ebenfalls zu vermeiden ist die gemeinsame Gabe von Lonafarnib und CYP3A-Induktoren, insbesondere moderaten und starken. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP3A4 verstoffwechselt werden, ist kontraindiziert. Dazu zählen Midazolam und Statine wie Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin.

In Studien zu Lonafarnib waren Nebenwirkungen wie Erbrechen und Übelkeit sehr häufig. Ebenso traten zum Beispiel Appetitlosigkeit, Übelkeit, Bauchschmerz, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Infektionen der oberen Atemwege und Verstopfung sehr häufig auf. Der Arzt kann die Prävention oder Behandlung von Erbrechen und/oder Durchfall mit einem Antiemetikum und/oder einem Antidiarrhoikum in Betracht ziehen. Wenn gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, sollten das Gewicht, die Kalorienaufnahme und die Flüssigkeitsaufnahme des Patienten regelmäßig überprüft werden.

Kontraindiziert ist Lonafarnib bei schwerer Leberfunktionsstörung. Nicht angewendet werden darf es außerdem zusammen mit starken CYP3A-Hemmern sowie mit Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden. Zu diesen gehören unter anderem Midazolam, Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Zwei einarmige Phase-II-Studien mit insgesamt 62 Patienten mit HGPS oder progeroiden Laminopathien mit Verarbeitungsfehler bilden die Basis für die Zulassung von Lonafarnib. Verglichen wurde mit einer hinsichtlich der natürlichen Vorgeschichte gematchten externen unbehandelten Kohorte. Drei Jahre nach Beginn der Behandlung mit Lonafarnib lebten die Patienten zwischen 2,5 Monaten und etwa einem halben Jahr länger als  Patienten, die nicht an den Studien teilnahmen und die kein Lonafarnib erhalten hatten. Zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung, etwa elf Jahre nach Beginn der Behandlung, lebten Patienten unter Lonafarnib durchschnittlich 4,3 Jahre länger als unbehandelte Patienten. In Anbetracht der begrenzten verfügbaren Daten könnte die zusätzliche Lebensdauer jedoch auch nur 2,6 Jahre betragen.

Progerie bezeichnet das pathologische frühzeitige Altern. Kinder, die am Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) leiden, beginnen sehr früh und im Zeitraffertempo zu altern. Bereits im Jugendalter treten typische Alterserscheinungen wie brüchige Knochen, Gelenkprobleme und kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Viele versterben an einem Herzinfarkt oder Schlaganfall. Die durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei 15 Jahren. Die Anzahl aller Fälle weltweit wird auf 200 bis 300 geschätzt.

Die frühzeitige Vergreisung geht auf einen Defekt des Zellkern-Strukturproteins Lamin A zurück, welches einerseits für die Strukturstabilität von Bedeutung ist und andererseits eine Rolle beim Ablesen der Erbinformation spielt. Im Normalfall wird Lamin A aus der Vorstufe Prälamin A gebildet. Um an die Kernmembran dirigiert zu werden, wird ein Farnesyl-Rest angehängt, der später dann wieder abgespalten wird.

Beim HGPS sorgen Mutationen für Änderungen. So kommt es dazu, dass im Prälamin-A-Gen eine neue Spleißstelle hinzukommt und Betroffene ein verkürztes Prälamin A bilden. Auch dieses wird anschließend farnesyliert und an die Kernmembran geleitet. Allerdings wird der Farnesyl-Rest dort nicht mehr eliminiert, weil mutationsbedingt ein wichtiges Enzym nicht richtig arbeitet. In Summe häuft sich bei HGPS farnesyliertes verkürztes Lamin A an. Dieses wird als Progerin bezeichnet und führt zu Zellschäden, Problemen mit der Zellteilung und vorzeitigem Altern.

Zokinvy ist in der Originalverpackung aufbewahren. Die Flasche ist fest verschlossen zu halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zokinvy ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

lonafarnib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/zokinvy-epar-medicine-overview_de.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zokinvy-epar-product-information_de.pdf

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zokinvy und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zokinvy und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Wenn zur Empfängnisverhütung systemische Steroide angewendet werden, ist zusätzlich eine Barrieremethode zu verwenden.

Die Anwendung von Lonafarnib während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen, da tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben.

In der Stillzeit muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Therapie mit Lonafarnib zu unterbrechen ist, da ein Risiko für das Neugeborene beziehungsweise den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Lonafarnib in die Milch übergeht.

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