Ataluren|Translarna^™|40|2014

Translarna wird angewendet für die Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) infolge einer Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen bei gehfähigen Patienten im Alter ab fünf Jahren. Das Vorliegen der Mutation muss vor Therapiebeginn durch einen Gentest nachgewiesen werden.

Eine Nonsense-Mutation der DNA führt zu einem frühzeitigen Stopcodon in der mRNA. Dadurch wird der Translationsprozess beendet, bevor ein Protein voller Länge generiert ist. Das Dystrophin-Bruchstück ist funktionslos. Indem es das Stopcodon sozusagen verdeckt, ermöglicht Ataluren ein ribosomales Durch­lesen der mRNA, sodass das Gen in Gänze abgelesen und ein Protein in voller Länge produziert wird.

Patienten sollten Translarna-Granulat nach Mischen mit Flüssigkeit oder halbfester Nahrung, etwa Joghurt, dreimal täglich einnehmen. Die erste Dosis sollte morgens, die zweite mittags und die dritte abends gegeben werden. Die empfohlenen Dosierungsintervalle betragen sechs Stunden zwischen der morgendlichen und der mittäglichen Dosis, sechs Stunden zwischen der mittäglichen und der abendlichen Dosis und zwölf Stunden zwischen der abendlichen Dosis und der ersten Dosis des Folgetages.

In der Fachinformation wird zu einer Dosis von 10 mg/kg KG morgens, 10 mg/kg KG mittags und 20 mg/kg KG abends geraten. Die zubereitete Dosis sollte sofort eingenommen werden. Wird sie im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahrt, ist sie innerhalb von 24 Stunden einzunehmen, bei Lagerung bei Raumtemperatur zwischen 15–30 °C innerhalb von drei Stunden.

Ärzte sollten bei allen Patienten, denen sie Translarna verordnen, die Nierenfunktion und die Blutfettwerte überwachen. Wird zusätzlich ein Corticoid eingenommen, sollte auch der Blutdruck regelmäßig gemessen werden. Generell sind Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörung engmaschig zu überwachen.

Ataluren darf nicht zusammen mit Aminoglykosiden angewendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren mit UGT1A9-Induktoren wie Mycophenolat-Mofetil oder BCRP-Hemmern wie Ciclosporin zum Einsatz kommt, denn dies kann sich auf die Pharmakokinetik von Ataluren auswirken. Umgekehrt kann Ataluren auch die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe verändern. Basierend auf In-vitro-Studien ist Ataluren ein UGT1A9-Inhibitor, Inhibitor des organischen Anionentransporters 1 (OAT1), des organischen An­ionentransporters 3 (OAT3) und des organischen, Anionen transportierenden Polypeptids 1B3 (OATP1B3). Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die UGT1A9-, OAT1-, OAT3- oder OATP1B3-Substrate sind, da sich die Konzentration dieser Arzneistoffe erhöhen kann. Zu diesen Wirkstoffen zählen Oseltamivir, Aciclovir, Ciprofloxacin, Captopril, Furosemid, Bumetanid, Valsartan, Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin und Pitavastatin.

Die häufigsten Nebenwirkungen in zwei placebokontrollierten Studien waren Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Oberbauchschmerzen und Blähungen. In beiden Studien wurde bei einem von 232 Patienten, die mit Ataluren behandelt wurden, aufgrund einer Nebenwirkung von Verstopfung und bei einem von 172 Placebo-Patienten aufgrund einer nachteiligen Reaktion des Krankheitsverlaufs (Verlust der Gehfähigkeit) die Behandlung abgesetzt.

Die gleichzeitige Anwendung intravenöser Aminoglykoside ist kontraindiziert. Der Grund hierfür ist, dass Ataluren die nierentoxische Wirkung dieser Antibiotika potenzieren kann. Die gleichzeitige Anwendung von anderen nephrotoxischen Arzneimitteln ist zwar nicht kontraindiziert, wird aber nicht empfohlen.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ataluren wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie mit 174 gehfähigen männlichen Patienten im Alter von fünf bis 20 Jahren untersucht. Bei allen musste das Vorliegen einer Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen dokumentiert sein. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 48 Wochen dreimal täglich Placebo oder Ataluren in Dosen von 10, 10 und 20 mg/kg KG beziehungsweise 20, 20 und 40 mg/kg KG. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beurteilte die Gehfähigkeit anhand der Änderung bei der zurückgelegten Strecke in einem sechsminütigen Gehtest (6-Minute Walk Distance, 6MWD). Nach 48 Wochen zeigte sich, dass Patienten, die Ataluren in Dosen von 10, 10, 20 mg/kg KG erhalten hatten, eine mittlere Abnahme der 6MWD von circa 13 Metern aufwiesen und die mittlere 6MWD-Abnahme in der Placebogruppe etwa 44 Meter betrug. Die mittlere beobachtete 6MWD-Änderung ab Baseline bis Woche 48 war also im Ataluren-Arm mit 10, 10, 20 mg/kg KG etwa 31 Meter besser als im Placeboarm. Zwischen Ataluren 20, 20, 40 mg/kg KG und Placebo gab es keinen Unterschied. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Ataluren 10, 10, 20 mg/kg KG den Verlust der Gehfähigkeit der Patienten hinauszögert.

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine fortschreitende Muskelerkrankung, bei der das Muskelprotein Dystrophin fehlerhaft gebildet wird oder fehlt. Dystrophin ist für die strukturelle Stabilität der Skelett-, Zwerchfell- und Herzmuskulatur wichtig. DMD-Patienten verlieren unter Umständen bereits im Alter von 10 bis 14 Jahren ihre Gehfähigkeit und leiden unter lebensbedrohlichen Lungen- und Herzkomplikationen, sobald sie die späten Teenagerjahre erreicht haben oder in den Zwanzigern sind. Hauptsächlich Männer sind von der DMD betroffen. Man schätzt, dass bei etwa 13 Prozent der Patienten eine Nonsense-Mutation die Ursache für die Erkrankung ist, was in etwa 2500 Patienten in der Europäischen Union entspricht.

Bei der Lagerung von Translarna sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Die zubereitete Dosis sollte sofort nach der Zubereitung eingenommen werden. Sie ist zu entsorgen, wenn sie bei gekühlter (2–8 °C) Aufbewahrung nicht innerhalb von 24 Stunden oder bei Aufbewahrung bei Zimmertemperatur (15–30°C) nicht innerhalb von 3 Stunden eingenommen wurde.

Translarna ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Ataluren.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des G-BA vom 02.03.2015 (aufgehoben)

Nutzenbewertung des G-BA vom 01.09.2016

Vorsichtshalber wird empfohlen, Ataluren nicht in der Schwangerschaft einzunehmen und das Stillen während der Behandlung zu unterbrechen.