Pegvaliase|Palynziq^®|40|2019

Palynziq ist zugelassen zur Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit Phenylketonurie (PKU), deren Phenylalanin-Werte mit den bislang verfügbaren therapeutischen Mitteln nicht unter 600 µmol/l eingestellt werden konnten.

Pegvaliase ist die pegylierte, rekombinante Form des Enzyms Phenylalanin-Ammoniaklyase (PAL) aus dem Cyanobakterium Anabaena variabilis. PAL baut Phenylalanin zu Ammoniak und Transzimtsäure ab. Da dabei kein Tyrosin entsteht, müssen PKU-Patienten diese Aminosäure unter der Behandlung mit Palynziq weiter zuführen.

Die Pegvaliase-Dosis ist individuell und sollte abhängig von der Verträglichkeit so gewählt werden, dass der Phenylalanin-Wert des Patienten zwischen 120 und 600 µmol/l liegt. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 2,5 mg einmal pro Woche, die über mehrere Wochen sukzessive bis zur Erhaltungsdosis zwischen 20 und 60 mg täglich gesteigert wird.

Die Injektion erfolgt subkutan. Die ersten Injektionen müssen unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Im weiteren Therapieverlauf kann sich der Patient nach einer entsprechenden Einweisung die Spritzen selbst geben. Allerdings muss dann mindestens in den ersten sechs Monaten der Therapie während der Injektion und mindestens eine Stunde danach ein Beobachter anwesend sein. Der Grund sind häufige Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Medikament. Sowohl der Patient als auch der Beobachter müssen daher darin geschult werden, Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu erkennen und gegebenenfalls eine Adrenalin-Injektion zu verabreichen. Patienten müssen einen Epipen oder ein vergleichbares Präparat ständig bei sich tragen.

Um Überempfindlichkeitsreaktionen zu vermeiden, müssen Patienten mindestens während ersten Wochen der Therapie, bis eine stabile Dosis erreicht ist, vor jeder Anwendung von Pegvaliase eine Prämedikation erhalten. Diese beinhaltet ein H₁-Antihistaminikum, ein H₂-Antihistaminikum und ein Antipyretikum. Bei guter Verträglichkeit der Palynziq-Therapie kann die Prämedikation später eventuell weggelassen werden.

In den Studien zu Palynziq gehörten Überempfindlichkeitsreaktionen mit 75 Prozent der betroffenen Patienten zu den häufigsten Nebenwirkungen. Sie können schwerwiegend sein. Die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pegvaliase sind nicht durch IgE, sondern immunkomplexvermittelt. Das Medikament kann zudem eine Überempfindlichkeit gegen andere pegylierte Arzneimittel verstärken. Ebenfalls sehr häufig waren Reaktionen an der Injektionsstelle (93 Prozent) und Arthralgie (85 Prozent).

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Für die Zulassung von Palynziq relevant waren die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien PRISM-1 und PRISM-2. An PRISM-1 nahmen 261 Patienten mit PKU teil, deren Ausgangs-Phenylalanin-Wert im Median 1233 µmol/l betrug. Alle Patienten wurden mit Palynziq behandelt, aber mit einer nach Auftitration unterschiedlichen Erhaltungsdosis von entweder 20 oder 40 mg. Die Zuteilung zum jeweiligen Behandlungsarm erfolgte randomisiert im Verhältnis 1:1. PRISM-2 schloss 203 Patienten ein, die in PRISM-1 die Erhaltungsdosis erreicht hatten.

Im Studienverlauf sank der Phenylalanin-Wert der Patienten gegenüber Baseline im Median um 634 µmol/l in Monat 12, um 965 µmol/l in Monat 24 und um 913 µmol/l in Monat 36. Von den 253 Patienten, deren Phenylalanin-Wert zu Beginn der Behandlung mehr als 600 µmol/l betragen hatte, lagen nach zwölf Monaten 54 Prozent unter diesem Grenzwert, nach 24 Monaten 69 Prozent und nach 36 Monaten 72 Prozent.

Diese Abnahme der Phenylalanin-Werte erreichten die Patienten, obwohl sie im Verlauf mehr eiweißhaltige Lebensmittel zu sich nahmen. Im Mittel verzehrten die Teilnehmer zu Studienbeginn täglich 38,5 g Eiweiß aus natürlichen Quellen. Dieser Wert stieg in Monat 12 um 4 g, in Monat 24 um 14 g und in Monat 36 um 25 g. Eine Beurteilung der Patienten mithilfe zweier validierter Fragebögen ergab, dass sich abhängig vom Phenylalanin-Wert auch Symptome wie Unaufmerksamkeit und Verwirrtheit besserten.

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, an der in Europa etwa einer von 10.000 Menschen leidet. Bei den Betroffenen ist aufgrund einer Mutation im Gen für die Phenylalaninhydroxylase (PAH) die Aktivität dieses Enzyms stark eingeschränkt oder gar nicht vorhanden. Normalerweise katalysiert PAH unter Zuhilfenahme des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4) den Abbau der Aminosäure Phenylalanin (Phe) zu Tyrosin (Tyr). Bei Patienten mit PKU kommt es daher zu einer Akkumulation von Phenylalanin und zu einem teilweisen Abbau über alternative Stoffwechselwege. So entstehen Phenylketone, die sich im Urin nachweisen lassen und die der Erkrankung ihren Namen gaben.

Um die Phenylalanin-Werte im Blut niedrig zu halten, dürfen PKU-Patienten kein natürliches Eiweiß essen. Ein Großteil der Lebensmittel ist somit tabu. Stattdessen müssen sie täglich große Mengen einer speziellen Proteinmischung trinken, die unter anderem Tyrosin enthält und unangenehm riecht und schmeckt. Diese Therapie durchzuhalten, erfordert ein großes Maß an Disziplin. Die Adhärenz wird zusätzlich dadurch gefährdet, dass Phenylalanin in hohen Konzentrationen neurotoxisch wirkt. Schaffen Patienten es nicht, ihre Diät einzuhalten, führt das zu Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, geistiger Behinderung und epileptischen Anfällen. Dadurch sinkt wiederum die Einsicht zur Notwendigkeit der Therapie – ein Teufelskreis entsteht.

Neben der Diät steht seit 2009 mit Sapropterin (Kuvan®) ein Medikament zur Behandlung von PKU-Patienten zur Verfügung. Es handelt sich um eine synthetische Form des PAH-Kofaktors BH4. Obwohl Sapropterin das grundlegende Problem, den PAH-Mangel, nicht behebt, kann es vor allem bei Patienten mit milder PKU die Phenylalanin-Konzentration um circa 30 Prozent senken, da es als Chaperon die Faltung der PAH und damit deren Funktion unterstützt.

Palynziq soll in der Originalverpackung bei 2 bis 8 °C im Kühlschrank gelagert werden. Das Medikament kann einmalig für bis zu 30 Tage bei unter 25 °C gelagert werden, wenn es während dieser Zeit weiter in der Verpackung bleibt und vor Wärmequellen geschützt wird. 

Palynziq ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des G-BA vom 01.10.2019

PKU-Patientinnen im gebärfähigen Alter sind eine besonders betreuungsbedürftige Gruppe. Eine ungeplante Schwangerschaft bei unzureichend kontrollierter Erkrankung sollte möglichst vermieden werden, da zu hohe Phenylalanin-Werte der Mutter beim Kind zu schweren kognitiven, neurologischen und physischen Defiziten führen. Daher muss der Phenylalanin-Wert bereits vor der Schwangerschaft auf Werte zwischen 120 und 360 µmol/l eingestellt werden und darf diesen Zielbereich während der Schwangerschaft nicht verlassen.

Da die Erfahrungen mit der Anwendung von Palynziq während der Schwangerschaft sehr begrenzt sind, wird diese nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Zustand der Mutter erfordert es und alternative Strategien zur Einstellung der Phenylalanin-Werte sind ausgeschöpft.

Stillenden Frauen soll Palynziq nur dann verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen aus Sicht des behandelnden Arztes das potenzielle Risiko für den Säugling überwiegt.