Nitisinon|Orfadin^®|40|2005

Orfadin ist zugelassen zur Behandlung von Patienten aller Altersgruppen mit angeborener Tyrosinämie Typ 1 in Kombination mit einer Phenylalanin- und Tyrosin-armen Diät.

Nitisinon blockiert ein Enzym in der frühen Abbaukaskade von Tyrosin, sodass die toxischen Zwischenprodukte Maleylacetat und Fumarylacetat gar nicht erst entstehen. Allerdings reichert sich dadurch Tyrosin im Organismus an.

Als Initialdosis werden täglich peroral 1 mg Nitisinon pro kg Körpergewicht (KG), aufgeteilt auf zwei Dosen, gegeben. Man kann die Kapseln öffnen und den Inhalt in Wasser suspendieren. Es steht auch eine Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Ist einen Monat nach Therapiebeginn immer noch Succinylaceton im Urin nachweisbar, wird die Dosis erhöht. Als Maximaldosis gelten 2 mg/kg KG/Tag. In jedem Fall ist eine begleitende Phenylalanin- und Tyrosin-arme Ernährung nötig. Ohne Diät können Augen und Haut durch die Tyrosin-Speicherung erkranken.

Da Nitisinon in vitro über CYP3A4 metabolisiert wird, muss die Dosis überprüft werden, wenn der Patient zusätzlich Inhibitoren oder Induktoren dieses Isoenzyms erhält. In-vitro-Studien haben keinen Hinweis darauf gegeben, dass Nitisinon seinerseits CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 hemmt.

Bedingt durch den Wirkmechanismus geht Nitisinon bei allen Patienten mit einer Erhöhung der Tyrosin-Konzentration einher. Dies kann zu Nebenwirkungen an den Augen führen, zum Beispiel Konjunktivitis, Keratitis, Fotophobie und Augenschmerzen. Andere häufige Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa tritt gelegentlich auf.

Die Anwendung von Nitisinon in der Stillzeit ist kontraindiziert.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Diät plus Nitisinon-Behandlung erhöhen die Überlebensrate von HT-1-Patienten deutlich stärker als nur Diät und verringern das Risiko für ein Leberzellkarzinom.

Die hereditäre Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beruht auf einem angeborenen, autosomalrezessiv vererbten Defekt im Tyrosin-Stoffwechsel, der Leber, Nieren und peripheres Nervensystem massiv schädigt und unbehandelt rasch zum Tod führt. Ursache ist ein Mangel an Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH), die den letzten Schritt in der Abbaukaskade von Tyrosin katalysiert. Die aromatische Aminosäure stammt aus der Nahrung oder entsteht bei der Hydroxylierung von Phenylalanin und wird im Zytoplasma der Leberzellen (Hepatozyten) und in den proximalen Tubuluszellen der Niere abgebaut. Ist die FAH nicht funktionsfähig, sammeln sich die Vorläuferprodukte Maleyl- und Fumarylacetoacetat an und werden zu Succinylacetoacetat und Succinylaceton umgewandelt. Alle diese Zwischenprodukte sind toxisch. Succinylaceton hemmt zudem die Porphyrin-Synthese, wobei sich die neurotoxische 5-Aminolävulinsäure ansammelt. Das nicht abgebaute, kumulierte Tyrosin selbst ist nicht das toxische Agens.

Das klinische Bild ist sehr variabel. Die Kinder erkranken früh an einer akuten Lebererkrankung bis hin zum akuten Organversagen, das eine notfallmäßige Transplantation erfordern kann. Es kommt zur chronischen Lebererkrankung bis zur Zirrhose mit einem hohen Risiko für ein Karzinom. Die renalen Schäden können ebenfalls zum Organversagen führen. Unterschiedlich häufig kommt es zu neurologischen Störungen. Je jünger das Kind bei der Erstmanifestation ist, umso höher ist sein Risiko zu sterben. Nur 30 Prozent der HT-1-Kinder unter zwei Monaten erreichen trotz Diättherapie das 2. oder 4. Lebensjahr.

Bis Anfang der neunziger Jahre waren eine Phenylalanin- und Tyrosin-freie oder - reduzierte Diät sowie die Lebertransplantation die einzigen Optionen für die Betroffenen. 1992 wurde erstmals die Gabe von Nitisinon publiziert; seit 1997 wird es in Europa therapeutisch eingesetzt.

Orfadin ist bei Temperaturen von 2–8 °C (Kühlschrank) zu lagern.
Patienten können Orfadin einmalig für 2 Monate bei einer Temperatur von nicht über 25 °C lagern. Danach ist das Arzneimittel zu entsorgen.
Orfadin ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

nitisinon.wrl

Nitisinon darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Die Anwendung von Nitisinon während der Stillzeit ist kontraindiziert.