Tofacitinib|Xeljanz^®|51|2017

Xeljanz Filmtabletten sind zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) oder mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Xeljanz Filmtabletten werden üblicherweise mit Methotrexat (MTX) kombiniert; falls MTX nicht vertragen wird oder aus einem anderen Grund nicht eingesetzt werden kann, ist auch eine Monotherapie möglich. Sie sind außerdem zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum nicht ausreichend ansprechen, nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen.

Xeljanz Retardtabletten sind zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA), die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Xeljanz Retardtabletten werden üblicherweise mit Methotrexat (MTX) kombiniert; falls MTX nicht vertragen wird oder aus einem anderen Grund nicht eingesetzt werden kann, ist auch eine Monotherapie möglich.

Xeljanz Lösung zum Einnehmen ist zugelassen zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis, sowohl der Rheumafaktor-positiven (RF⁺) und -negativen (RF^-) Polyarthritis als auch der erweiterten Oligoarthritis.  Es ist außerdem zugelassen zur Behandlung der juvenilen Psoriasis-Arthritis (PsA) bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren, die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-)Therapie unzureichend angesprochen haben.

Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor von Enzymen der Januskinase(JAK)-Familie, die aus den Enzymen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 besteht. Januskinasen bilden in menschlichen Zellen Homo- oder Heterodimere und sind mit Rezeptoren assoziiert, die von diversen Zytokinen aktiviert werden können. Eine Aktivierung des JAK-Dimers führt über die nachgeschalteten STAT-Proteine (Signaltransduzierer und Aktivator der Transkription) zu einer Modulation der DNA-Ablesung im Zellkern. Tofacitinib hemmt bevorzugt heterodimere Rezeptoren, an denen JAK1 und/oder JAK3 beteiligt sind. Dadurch dämpft es die Signalübertragung der Interleukine 2, 4, 6, 7, 9, 15 und 21 sowie von Typ-I- und Typ-II-Interferonen, was eine Drosselung der bei RA überaktiven Immun- und Entzündungsreaktion zur Folge hat.

Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis nehmen zweimal täglich eine Filmtablette à 5 mg Tofacitinib. Für Patienten mit rheumatoider Arthritis stehen außerdem Retardtabletten in der Dosierung 11 mg zur Verfügung, die einmal täglich eingenommen werden. Eine Umstellung von Filmtabletten auf Retardtabletten und umgekehrt ist jeweils am Tag nach der letzten Einnahme des jeweiligen Medikaments möglich. Die beiden Arzneiformen sind pharmakokinetisch äquivalent. Die Dosis von 11 mg sollte nicht überschritten werden.

Patienten mit Colitis ulcerosa nehmen in den ersten acht Wochen der Therapie zweimal täglich 10 mg Tofacitinib ein. Anschließend wird die Therapie mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib fortgeführt. Die Startdosis von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib kann bei anfänglich nicht ausreichendem Ansprechen um weitere acht Wochen verlängert werden. Dann wird die Therapie entweder mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib fortgeführt oder – bei weiterhin ausbleibendem Therapieerfolg – beendet.

Für Jugendliche und Kinder an 2 Jahren gibt es eine Lösung zum Einnehmen, die nach dem Körpergewicht dosiert wird. Für die Anwendung stehen ein Flaschenadapter und eine Applikationsspritze zur Verfügung. Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg, die mit Tofacitinib 5 ml Lösung zum Einnehmen zweimal täglich behandelt werden, können auf Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglich umgestellt werden.

Die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten. Patienten, denen das Schlucken schwerfällt, können die Filmtabletten zerkleinert mit Wasser einnehmen. Die Retardtabletten müssen hingegen als Ganze eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerkleinert, geteilt oder zerkaut werden.

Eine schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min oder eine mittelschwere Leberfunktionsstörung erfordern eine Dosisreduktion auf einmal täglich 5 mg Tofacitinib.

Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über das Leberenzym CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder von Arzneistoffen wie Fluconazol, die CYP3A4 mittelstark und CYP2C19 stark hemmen, wird die tägliche Tofacitinib-Dosis daher auf einmal 5 mg reduziert. Xeljanz soll nicht zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen während der ersten drei Behandlungsmonate unter Tofacitinib waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Durchfall, Übelkeit und Hypertonie. Ebenfalls beobachtet wurde ein Anstieg der Blutfettwerte, am stärksten innerhalb der ersten sechs Behandlungswochen. Deshalb sollen die Blutfette bei allen Patienten acht Wochen nach dem Start einer Therapie mit Tofacitinib kontrolliert werden. Da die Lymphozytenzahl, die Neutrophilenzahl und der Hämoglobinwert sinken können, sind auch diese Parameter regelmäßig zu kontrollieren.

Da die Immunantwort sich verändert, sind Infektionen eine mögliche Nebenwirkung, und die Patienten sollten entsprechend engmaschig überwacht werden. Liegt eine aktive Infektion vor, auch wenn sie lokalisiert ist, soll eine Behandlung mit Xeljanz nicht begonnen werden. Bei erhöhtem Infektionsrisiko sind Nutzen und Risiken der Therapie vorher besonders kritisch abzuwägen. Kommt es während der Einnahme von Tofacitinib zu einer schwerwiegenden Infektion, soll die Therapie unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Kombinationen mit biologischen Antirheumatika oder starken Immunsuppressiva sind aufgrund des dadurch möglicherweise nochmals gesteigerten Infektionsrisikos zu vermeiden. Eine latente Tuberkuloseinfektion kann durch die Therapie mit Tofacitinib aktiviert werden. Patienten müssen daher vorher entsprechend getestet und bei Bedarf behandelt werden. Auch die Reaktivierung einer Herpes-Zoster-Infektion, die sich in einer Gürtelrose äußert, ist möglich. Deshalb soll vor dem Therapiestart eine prophylaktische Impfung gegen Herpes Zoster in Betracht gezogen werden. Grundsätzlich sollte vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib der Impfstatus des Patienten entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand gebracht werden. Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Tofacitinib anzuwenden. Eine Impfung mit diesen sollte mindestens zwei Wochen, vorzugsweise aber vier Wochen vor Beginn der Therapie erfolgen.

Bei schwerer Leberfunktionsstörung  darf Tofacitinib nicht angewendet werden. Weitere Gegenanzeigen sind aktive Tuberkulose, schwere Infektionen sowie Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Im klinischen Studienprogramm ORAL, das aus sechs doppelblinden, kontrollierten Studien der Phasen I bis III bestand, wurden insgesamt 6194 Patienten mit Tofacitinib behandelt. Der Wirkstoff wurde dabei als Mono- oder Teil einer Kombitherapie gegeben, teilweise in der nun zugelassenen Dosierung von zweimal täglich 5 mg und teilweise in der doppelten Dosis. Als Vergleichspartner dienten Placebo, MTX oder Adalimumab. Tofacitinib war in allen Studien Placebo oder MTX hinsichtlich der ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten überlegen. Dabei handelt es sich um einen Symptomscore des American College of Rheumatology. ACR20 bedeutet eine mindestens 20-prozentige Besserung der Symptome, ACR50 eine 50-prozentige und ACR70 eine 70-prozentige. Über alle Studien erreichten unter der niedrigeren Tofacitinib-Dosierung nach drei Monaten 41 bis 69 Prozent der Patienten ACR20, 26 bis 40 Prozent ACR50 und 8 bis 20 Prozent ACR70. Nach sechs Monaten betrugen die entsprechenden Prozentzahlen 50 bis 71 (ACR20), 32 bis 46 (ACR50) und 13 bis 25 (ACR70). Adalimumab erzielte im direkten Vergleich ähnliche Ansprechraten wie Tofacitinib. Der mittlere Krankheits-Aktivitätsscore DAS28-4 besserte sich in den Phase-III-Studien innerhalb von drei Monaten von 6,1 bis 6,7 unter zweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 1,9 bis 2,0 Punkte, unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 1,9 bis 2,2 Punkte und unter Placebo um 0,7 bis 1,1 Punkte. Signifikante Besserungen wurden auch in den Kategorien röntgenologisches Ansprechen, körperliche Funktionsfähigkeit, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Abgeschlagenheit und Schlafqualität erreicht.

Xeljanz ist in der Originalverpackung aufzubewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit (Filmtabletten) beziehungsweise vor Licht (Lösung zum Einnehmen) zu schützen.

Xeljanz ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Tofacitinib.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG von 28.07.2017 (Rheumatoide Arthritis) (aufgehoben)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 27.07.2018 (Rheumatoide Arthritis) (aufgehoben)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.11.2018 (Psoriasis Arthritis)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 28.11.2018 (Colitis ulcerosa)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.11.2021 (Rheumatoide Arthritis)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 02.02.2022 (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis und juvenile Psoriasis-Arthritis)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 08.03.2022 (ankylosierende Spondylitis)

In Schwangerschaft und Stillzeit ist Xeljanz kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens vier Wochen nach der Therapie zuverlässig verhüten.