Leflunomid|Arava^®|05|1999

Arava ist zugelassen als antirheumatisches Basistherapeutikum (disease modifying drug (DMARD)) zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis oder aktiver Psoriasis-Arthritis.

Leflunomid ist ein Antirheumatikum aus der Gruppe der Isoxazole mit neuem Wirkungsmechanismus. Leflunomid ist ein Prodrug. Sein aktiver Metabolit besitzt immunmodulierende Eigenschaften. Im Körper entsteht aus dem Isoxacol-Ring ein Malonitrilamid. In vitro hemmt Malonitrilamid die Vermehrung der T-Lymphozyten und die T-Zell-abhängige Autoantikörperbildung in B-Lymphozyten.Darüber hinaus werden weitere Wirkungsmechanismen diskutiert: die Hemmung der Tyrosinkinase, die Beeinflussung der Zytokin-Bildung, das heißt zum Beispiel die Stimulation der Bildung des immunsuppressiven TGF-β und die Hemmung der Interleukin-2-Synthese diskutiert.

Seine immunmodulierende Wirkung entfaltet Leflunomid über verschiedene neuartige Mechanismen. Der Hauptwirkungs-Mechanismus scheint die reversible Hemmung des Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase zu sein. Das Enzym ist maßgeblich an der De-novo-Synthese des Pyrimidin-Ribonucelotids Uridinmonophosphat (UMP) beteiligt. Stimulierte T-Lymphozyten sind bei ihrer Vermehrung auf die De-novo-Synthese von UMP angewiesen. Unter Leflunomid bleibt aufgrund des beschriebenen Mechanismus die proliferative Reaktion von Mitogen-stimulierten menschlichen Lymphozyten aus.

Vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid, dann alle zwei Wochen während der ersten sechs Monate der Behandlung und anschließend alle acht Wochen müssen Alaninaminotransferase (ALT) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (SGPT) und ein vollständiges Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild und Plättchenzahl, zur gleichen Zeit und mit gleicher Häufigkeit kontrolliert werden.

Die lange Halbwertszeit von Leflunomid ermöglicht ein einfaches Therapie-Schema. In den ersten drei Tagen nehmen die Patienten täglich 100 mg Leflunomid ein, danach reichen bei rheumatoider Arthritis 10 bis 20 mg und bei Psoriasisarthritis 20 mg täglich als Erhaltungsdosis.

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen und Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die therapeutische Wirkung setzt normalerweise nach vier bis sechs Wochen ein und kann sich während der nächsten vier bis sechs Wochen weiter steigern.

Beim Auftreten unerwarteter Nebenwirkungen, bei denen die Substanz möglichst vollständig aus dem Organismus entfernt werden muss, ist es wichtig zu wissen, dass der Stoff einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt und mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden wird. Im Notfall können Aktivkohle und Colestyramin innerhalb von zwei Tagen die Substanz soweit enteral binden, dass sie aus dem Organismus entfernt ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Leflunomid und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ ist eine engmaschige Kontrolle der Blutgerinnung erforderlich.

Patienten, die Leflunomid einnehmen, sollten nicht gleichzeitig mit Colestyramin oder Aktivkohle behandelt werden, da dies zu einer raschen und signifikanten Senkung des Leflunomid-Blutspiegels führen kann.

In-vitro-Inhibitionsstudien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 an der Verstoffwechselung von Leflunomid beteiligt sind. Nach Anwendung einer Einzeldosis Leflunomid bei Probanden, die Mehrfachdosen Rifampicin (nicht spezifischer CYP-Induktor) erhielten, waren die Spitzenspiegel des aktiven Leflunomid-Hauptmetaboliten um etwa 40 % erhöht, während sich die AUC nicht deutlich änderte. Der Mechanismus dieses Effekts ist unklar.

Aufgrund von Studienergebnissen sollte auf folgende mögliche Wechselwirkungen geachtet werden:

• Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, deren Wirkstoffe durch CYP2C8 metabolisiert werden, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen, empfohlen, da sie eine höhere Exposition haben können. Zu diesen Arzneistoffen gehören Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon.
• Arzneimittel, deren Wirkstoffe durch CYP1A2 metabolisiert werden, sollten mit Vorsicht angewendet werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden könnte. Zu diesen Arzneistoffen gehören Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin.
• Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit OAT3-Substraten, wie Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat, Zidovudin.
• Bei gleichzeitiger Gabe mit Leflunomid sollte außerdem die Dosis von Rosuvastatin einmal täglich 10 mg nicht überschreiten. Für andere Substrate von BCR, zum Beispiel Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin, und der OATP-Familie, besonders HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin sowie Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid und Rifampicin, sollte die gleichzeitige Anwendung ebenfalls mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Belastung durch die Arzneimittel überwacht, und die Reduktion der Dosis dieser Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden.

Das Spektrum der häufigsten Nebenwirkungen umfasst erhöhte Leberwerte, vorübergehenden Haarausfall, Diarrhö und Rush, selten steigt der Blutdruck leicht an.

Arava ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, Patienten mit schwerem Immundefekt, zum Beispiel AIDS und bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Knochenmarksfunktion, ausgeprägter Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis oder die Psoriasis-Arthritis haben. Es darf außerdem nicht angewendet werden bei Patienten mit schweren Infektionen, Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz, da für die Behandlung dieser Patientengruppe nicht genügend klinische Erfahrung vorliegt sowie bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, zum Beispiel bei nephrotischem Syndrom.Schwangere oder Frauen in gebärfähigem Alter, die keinen zuverlässigen Empfängnisschutz praktizieren, sowohl während der Behandlung mit Leflunomid als auch nach Beenden der Therapie, solange der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten über 0,02 mg/l liegt, dürfen Arava ebenfalls nicht anwenden. Eine Schwangerschaft muss vor Therapiebeginn mit Leflunomid ausgeschlossen werden. Auch in der Stillzeit ist Arava kontraindiziert.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Bezüglich der rheumatoiden Arthritis konnte in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen werden, dass Leflunomid wirksamer als Placebo ist. Leflunomid wirkt ähnlich wie Sulfasalazin und Methotrexat, ist aber zum Teil besser verträglich.

Arava Filmtabletten sind in der Originalverpackung aufzubewahren. Flaschen sind stets fest verschlossen zu halten.

Arava ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

leflunomid.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000235/WC500026284.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000235/WC500026289.pdf

Wie Methotrexat ist Leflunomid teratogen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen deshalb eine zuverlässige Empfängnisverhütung gewährleisten. Bei Kinderwunsch muss zur »Entgiftung« mindestens elf Tage lang dreimal täglich acht Gramm Cholestyramin eingenommen werden. Arava ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten sowie in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.