Pharmazeutische Zeitung online
Covid-19-Medikamente

Diese Ansätze gibt es

Die Liste der Substanzen, die eine Zulassung zur Behandlung von Covid-19 haben, ist bisher kurz. Sehr lang ist dagegen die Liste derjenigen Stoffe, die auf eine Wirksamkeit gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 oder bei Covid-19 getestet werden. Wie auf manchen Gästelisten entdeckt man einige alte Bekannte und viele Unbekannte. Und wie bei einer großen Party ist es schier unmöglich, auf alle einzugehen.
Sven Siebenand
08.11.2020  08:00 Uhr

Eine befristete EU-Zulassung hat im Sommer der Wirkstoff Remdesivir (Veklury®, Gilead) erhalten. Es ist ein Prodrug, dessen aktive Form die RNA-abhängige Polymerase hemmt. In der Folge wird die Replikation von Viren unterdrückt. Das Medikament wirkt somit antiviral. Basis der EU-Zulassung sind Daten, die eine Verkürzung der Krankheitsdauer bei schwer erkrankten Covid-19-Patienten zeigten. Dass Remdesivir auch signifikant die Mortalität senkt, konnte bisher noch nicht gezeigt werden. Vorab veröffentlichte Daten der großen SOLIDARITY-Studie, initiiert von der WHO, zeigten keinen Überlebensvorteil. Veklury wird infundiert. Als Standard kristallisiert sich die Fünf-Tage-Therapie heraus.

Ebenfalls ein Prodrug ist Favipiravir. Dessen aktive Form hemmt auch die RNA-abhängige Polymerase von Viren, ist aber wie Remdesivir nicht spezifisch für SARS-CoV-2. Favipiravir ist seit einigen Jahren in Japan auf dem Markt – als Reservearzneistoff gegen die Influenza. Nachdem der Arzneistoff in einer Studie Krankheitsdauer und Symptomlast bei Covid-19-Kranken reduzieren konnte, wird in Japan eine Indikationserweiterung für das Favipiravir-haltige Medikament Avigan® angestrebt. Diese Zulassung hat der Wirkstoff in Russland im Sommer bereits erhalten: Das Präparat heißt Avifavir®. Favipiravir ist im Gegensatz zu Remdesivir oral bioverfügbar.

Altbekannt und doch neu bei Covid-19

Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA empfiehlt mittlerweile den Einsatz von Dexamethason bei beatmeten Covid-19-Patienten. Für Patienten ohne zusätzlichen Sauerstoffbedarf oder Beatmung gilt diese Empfehlung ausdrücklich nicht. Dass es sich um einen Gruppeneffekt der Glucocorticoide handelt, ist wahrscheinlich. Auch mit anderen Corticoiden wurden positive Ergebnisse bei schwer kranken Covid-19-Patienten erzielt.

Ferner ist in den Kliniken schon seit längerer Zeit bekannt, dass thromboembolische Ereignisse eine häufige Komplikation bei Covid-19 sind und dass Antikoagulanzien, etwa Heparine, Leben retten können. Konkrete Zulassungserweiterungen wurden noch nicht ausgesprochen. Das eine oder andere Antikoagulans, so auch neue orale Antikoagulanzien (NOAK) wie Edoxaban (Lixiana®) und Rivaroxaban (Xarelto®) und das niedermolekulare Heparin Enoxaparin werden getestet.

Eine Fülle von Substanzen wird derzeit auf ihre Wirksamkeit bei Covid-19 getestet (Kasten). Diese wirken meist entweder antiviral oder immunmodulatorisch beziehungsweise antientzündlich. Das ist auch gut so, denn die Hinweise mehren sich, dass es wichtig ist, antivirale und antientzündliche Therapien zu sequenzieren. Beispielsweise konnte die Kombination aus der antiviralen Therapie mit Remdesivir und der antiinflammatorischen Behandlung mit dem Januskinase-Hemmer Baricitinib in einer Studie kürzlich Erfolge erzielen.

Antiviral gegen HIV, Influenza – und SARS-CoV-2

Die antiviral wirksamen Arzneistoffe Remdesivir und Favipiravir sind bereits genannt – und in einigen Ländern zugelassen. Weniger hat man bislang von Galidesivir gehört, das ebenfalls klinisch getestet wird. Schon der Name erinnert an Remdesivir und tatsächlich handelt es sich ebenfalls um ein Prodrug, dessen aktive Form als unspezifischer Hemmstoff der RNA-abhängigen Polymerase wirkt.

Solange es keine SARS-CoV-2-spezifischen Wirkstoffe – an denen gearbeitet wird – gibt, ist es nur folgerichtig, dass man antivirale Substanzen aus anderen Einsatzgebieten untersucht, beispielsweise HIV-, Hepatitis- oder Influenza-Medikamente. Verschiedene HIV-Wirkstoffe werden auf ihre Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 untersucht. Die HIV-Kombination aus Lopinavir und Ritonavir (Kaletra®) ist mittlerweile aus dem Rennen, denn sie hat sich als nicht wirksam erwiesen.

Auch der Proteasehemmer Darunavir wird bei HIV eingesetzt und jetzt in Kombination mit dem Booster Cobicistat in einer Phase-III-Studie bei Covid-19 getestet. Darunavir ähnlich ist die Prüfsubstanz ASC09, die ebenfalls als Proteasehemmer wirkt und in Phase III geprüft wird. Zu den Reverse-Transkriptase-Hemmern zählen Emtricitabin und Tenofovir, die in dem bekannten HIV-Medikament Truvada® enthalten sind. Auch damit gibt es eine Covid-19-Studie der Phase III.

Ein anderes, noch in der Entwicklung befindliches HIV-Medikament befindet sich nach Erfolgen in Phase I und II nun ebenfalls in Phase III bei Covid-19: der CCR5-Antikörper Leronlimab. Er wirkt als HIV-Entry-Inhibitor, also antiviral. Leronlimab hat darüber hinaus auch eine immunmodulatorische Komponente. Letztere spielt wahrscheinlich bei Covid-19 und der Abmilderung eines gefürchteten Zytokinsturms eine Rolle.

Im Bereich Grippemittel, die gegen SARS-CoV-2 klinisch geprüft werden, ist neben Favipiravir zum Beispiel Umifenovir zu nennen. In Russland ist das Umifenovir-haltige Medikament Arbidol® als Grippemittel sehr bekannt. Umifenovir ist ein Fusionsinhibitor, der die Verschmelzung der Virushülle mit der Membran der Wirtszelle verhindern soll. Da auch SARS-CoV-2 ein umhülltes Virus ist, könnte Umifenovir also einen Nutzen haben. Auch das hierzulande sehr bekannte Oseltamivir-haltige Medikament Tamiflu® wird erprobt.

Neue Virustatika und neue Targets

Die Liste antiviral wirksamer Substanzen, die sich in Studien gegen das Coronavirus bewähren sollen, wird immer länger. Aus der Onkologie sind die sogenannten MEK-Hemmer bekannt, die in den RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg eingreifen. ATR-002 ist ein MEK-Hemmer, der zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen soll. Von der Blockade des Signalwegs erhofft man sich eine immunmodulatorische Wirkung. Darüber hinaus gibt es eine antivirale Aktivität. Denn durch Blockade des Enzyms MEK unterbindet ATR-002 den Export von viralen Genom-Protein-Komplexen vom Zellkern ins Zytoplasma und verhindert so die Bildung neuer funktionaler Viruspartikel. Dadurch wird die Viruslast im Körper reduziert.

Auch das Wirkprinzip von APN01 ist interessant. SARS-CoV-2 nutzt das Protein Angiotensin-Converting-Enzym (ACE2) als Corezeptor auf der Oberfläche menschlicher Zellen, um in diese einzutreten. APN01 gaukelt dem Coronavirus vor, es sei die Eintrittspforte zur Zelle. Statt an den Corezeptor auf der Zelloberfläche zu binden, docken die Viren an den Arzneistoffkandidaten – ein rekombinantes humanes ACE2 – an.

Weitere Testkandidaten sind das bekannte Nukleosid-Analogon Ribavirin, das weniger bekannte Purin-Nukleotid-Prodrug AT-527 sowie Danoprevir, ein Inhibitor der NS3/4A-Protease von Hepatitis-C-Viren. Clevudin ist ein Pyrimidin-Analogon mit gesicherter Aktivität gegen Hepatitis-B-Viren. Auch das toxische Ipecacuanha-Alkaloid Emetin soll antivirale Eigenschaften haben, indem es – auch bei anderen Viren – deren Replikation und den Eintritt in die Wirtszellen hemmt.

Der Antikörper Meplazumab ist gegen den Rezeptor CD147 auf Wirtszellen gerichtet. Neben der Bindung an den ACE2-Rezeptor scheint SARS-CoV-2 mit dem Spike-Protein auch daran zu binden, was Meplazumab unterbinden und damit den Eintritt in die Zelle reduzieren soll. Ein anderes Target weisen zwei weitere Kandidaten auf: Sowohl Nafamostat als auch Camostat hemmen die transmembranäre Serinprotease 2 (TMPRSS2). SARS-CoV-2 benötigt dieses im menschlichen Körper vorhandene Enzym, um in die Wirtszelle einzudringen. Beide Arzneistoffe sind schon seit vielen Jahren, vor allem in Asien, bekannt.

Ein aus einer Seescheide gewonnener Arzneistoff, Plitidepsin, hemmt den Elongationsfaktor-1-alpha (EF1A). Dabei handelt es sich um ein für die Translation genetischer Informationen an den Ribosomen wichtiges menschliches Protein. SARS-CoV-2-Viren sind darauf angewiesen, um in der Wirtszelle das Nucleoprotein N für die Reproduktion zu translatieren.

Viel besser bekannt sind Famotidin und Ivermectin. In Megadosen als Infusion verabreicht wurde das Magenmittel Famotidin vor einigen Monaten ins Spiel gebracht. Es soll mit hoher Wahrscheinlichkeit an das virale Enzym Papain-ähnliche Protease (Papain-like Protease) binden und so die Virusreplikation hemmen. Beim Antiparasitikum Ivermectin wird vermutet, dass es den Import von Virusproteinen in den Zellkern inhibiert und dass dieser Mechanismus auch bei SARS-CoV-2 zum Tragen kommt.

Indirekt antiviral: Interferone

Bei den Covid-19-Studien sind mehrere zu finden, die ein Interferon unter die Lupe nehmen. Interferone sind wichtige Botenstoffe, die selbst nicht antiviral wirksam sind, aber die Produktion von antiviral wirksamen Proteinen induzieren. Sie helfen dem Immunsystem somit, Erreger zu erkennen und zu eliminieren. Getestet werden Alpha-Interferone wie Interferon-α1b und -α2a oder -α2b oder Beta-Interferone wie Interferon-β1a und -β1b. Auch pegylierte Interferone werden getestet. Interessant ist ferner, dass auch die inhalative Interferon-Therapie bei Covid-19 ein Thema ist.

Als Autophagie bezeichnet man den Prozess, den Zellen nutzen, um beschädigtes Material und Abfallprodukte abzubauen. Auch Bestandteile von Krankheitserregern wie Viren werden als Abfallprodukte erkannt und entsorgt. SARS-CoV-2 gelingt es offenbar, diese Mechanismen zu torpedieren. Mithilfe von Autophagie-Boostern wie dem Bandwurmmittel Niclosamid oder Spermidin will man dies rückgängig machen.

Immunmodulatorische Substanzen: Antikörper

Zahlreiche immunmodulatorische Substanzen werden bei Covid-19 mit dem Ziel erprobt, einen gefährlichen Zytokinsturm, die Überreaktion des Immunsystems, zu verhindern. Sehr viele Studien mit Antikörpern laufen bereits. Dabei sind einige, die in das Komplementsystem, einen wichtigen Teil der unspezifischen humoralen Immunabwehr, eingreifen. Der Antikörper IFX-1 zum Beispiel richtet sich gegen den Komplementfaktor C5a. Der im Jahr 2019 zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie eingeführte Antikörper Ravulizumab (Ultomiris®), eine Weiterentwicklung von Eculizumab (Soliris®), hat diesen Komplementfaktor auch als Ziel und wird wie IFX-1 und Eculizumab klinisch bei Covid-19 getestet.

An einer anderen Stelle im Komplementsystem setzt der C3-Inhibitor AMY-101 an. Dies ist jedoch kein Antikörper, sondern ein kleines Peptidmolekül.

Zurück zu den Antikörpern: Forscher halten auch Interleukin-6 (IL-6) für ein gutes Target, um den Zytokinsturm bei Covid-19 zu beherrschen. IL-6 dient tatsächlich als wichtiger Marker für den Krankheitsverlauf. IL-6-Antikörper sind zur Behandlung anderer Erkrankungen schon lange auf dem Markt. Tocilizumab (Roactemra®), Sarilumab (Kevzara®) und Siltuximab (Sylvant®) werden in vielen Studien nun auch bei Covid-19 untersucht. Manche Ergebnisse waren enttäuschend, teilweise gibt es aber auch Hoffnungsschimmer. In Russland ist der Antikörper Levilimab (Ilsira®), der sich gegen den IL-6-Rezeptor richtet, seit Juni registriert für die Behandlung von schwer kranken Covid-19-Patienten. Angeblich kann er deren Mortalität reduzieren.

Ebenfalls zu den Interleukin-Antikörpern zählen Medi3506, Canakinumab (Ilaris®) und Anakinra (Kineret®). Medi3506 soll eigentlich als COPD-Medikament entwickelt werden, nun soll sich der IL-33-Antikörper aber auch bei Covid-19 beweisen. Die bereits eingeführten Antikörper Canakinumab und Anakinra richten sich gegen IL-1β beziehungsweise den IL-1-Rezeptor. Anakinra wird auch in Kombination mit dem gegen Interferon-γ gerichteten, in den USA zugelassenen Antikörper Emapalumab (Gamifant®) bei Covid-19-Patienten untersucht. Da bei einem akuten Lungenversagen (ARDS) der Angiopoietin-Spiegel steigt, will die Firma Lilly einen Anti-Angiopoietin-2-Antikörper namens LY3127804 bei schwer kranken Covid-19-Patienten testen. Überraschend wenig hört man bislang von Antikörpern, die den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor hemmen. Von diesen Anti-GM-CSF-Substanzen werden gleich mehrere klinisch erprobt. Dazu zählt beispielsweise Otilimab, das die Firma GSK auch bei rheumatoider Arthritis zur Marktreife führen will. Ebenfalls in die Kategorie Anti-GM-CSF gehören die Antikörper Lenzilumab, Gimsilumab sowie TJM2.

Immunmodulation mit Kinasehemmern

Nicht nur mit Antikörpern ist es möglich, immunmodulatorische Effekte zu erzielen. Die Vertreter der Klasse der Januskinase-Hemmer wirken zum Beispiel als Multizytokin-Inhibitoren. Daher wundert es wenig, dass auch sie klinisch erprobt werden. Zu den JAK-Hemmern zählen unter anderem Baricitinib (Olumiant®), Tofacitinib (Xeljanz®) und Ruxolitinib (Jakavi®).

Ebenfalls ein Krebsmedikament ist Opaganib (Yeliva®). Es wirkt als selektiver Sphingosinkinase-2-(SK2-)Inhibitor und blockiert dadurch die Synthese von Sphingosin-1-Phosphat. Dieses Lipid-Signalmolekül fördert das Krebswachstum, aber auch pathologische Entzündungen.

Immunmodulation via TLR

Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind wichtige Strukturen des angeborenen Immunsystems. Sie erkennen zum Beispiel Bestandteile von Viren und Bakterien und können so biochemische Reaktionsketten in Gang setzen, die der Abwehr dieser Krankheitserreger dienen. Eine übermäßige Aktivierung von TLR7/8 kann aber zu einer übermäßigen Mobilisierung von Immunzellen und einem Entzündungsgeschehen führen, das bei unzureichender Regulierung schwere Störungen des Immunsystems zur Konsequenz haben kann.

M5049 wird bei Merck für verschiedene immunologische Indikationen entwickelt und unter anderem auch bei Covid-19 getestet. Es soll die Aktivierung der TLR 7 und 8 blockieren. Möglicherweise könnte aber auch eine agonistische Aktivität an TLR einen Nutzen haben. Das Unternehmen ENA Respiratory hat INNA-051 in der Pipeline. Ein Nasenspray mit diesem Agonisten an TLR2/6 soll das angeborene Immunsystem besonders rasch und früh aktivieren, sodass das Spray zur Prophylaxe eingesetzt werden könnte. Klinische Studien sind allerdings noch nicht gestartet.

Ein immunmodulatorisch wirksames Covid-19-Medikament soll auch IMU-838 werden, das wie die bekannten Wirkstoffe Teriflunomid (Aubagio®) und Leflunomid als Dihydroxyorotat-Dehydrogenase-Inhibitor wirkt.

Bislang noch ohne richtigen Wirkstoffnamen versehen, ist auch DNL758. Dahinter verbirgt sich ein neuer Kinasehemmer. Zielstruktur ist die Rezeptor-interacting-Proteinkinase 1 (RIPK1), ein Signalprotein im Tumornekrosefaktor-Rezeptorweg, das Entzündungen und Zelltod im gesamten Körper reguliert.

Prinzip der Passivimmunisierung

Schnell nach Ausbruch der Coronavirus-Pandemie kam die Idee der Passivimmunisierung mit Antikörpern aus dem Blut von Personen auf, die die SARS-CoV-2-Infektion (oder andere Coronavirus-Infektionen wie SARS und MERS) bereits durchgemacht haben. Dabei erhalten die Patienten eine Blutplasmaspende als Infusion. Andere Unternehmen gewinnen aus einer Plasmaspende zunächst die Antikörper und stellen danach ein Hyperimmunglobulin zur Infusion her.

Eine Weiterentwicklung dieses Verfahrens ist es, geeignete Antikörper auszuwählen und diese dann biotechnologisch in großem Maßstab in Zellkulturen herzustellen. Viele Projekte verfolgen diesen Weg. Auch der experimentelle Antikörper-Cocktail, den US-Präsident Donald Trump nach seiner Covid-19-Erkrankung in einem Compassionate Use (Härtefallprogramm) erhalten hat, ist hier einzuordnen.

Das Prüfpräparat REGN-COV2 ist eine Kombination aus zwei monoklonalen Antikörpern, REGN10933 und REGN10987. Wissenschaftler des Unternehmens Regeneron hatten dafür Tausende von vollständig humanen Antikörpern unter die Lupe genommen. Dazu zählten humane Antikörper, die von gentechnisch veränderten Mäusen produziert worden waren, sowie Antikörper, die bei Covid-19-Genesenen identifiziert worden waren. Zwei potente virusneutralisierende Antikörper, die jetzt REGN-COV2 bilden, wurden dann biotechnologisch in großem Maßstab hergestellt. Sie binden nicht-kompetitiv an die Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins von SARS-CoV-2. Daten aus einer Studie mit REGN-COV2 zeigen, dass Patienten nach Zufuhr des Antikörper-Cocktails eine verringerte Viruslast in der Nase sowie kürzere Krankheitssymptome aufwiesen.

Noch einen Schritt weiter auf dem Gebiet der Passivimmunisierung geht eine Methode, die mit zu injizierender m-RNA arbeitet, die für Antikörper kodiert. Das heißt, dass erst im Körper des Patienten die Antikörper-Produktion erfolgt.

Forscher erhoffen sich ferner von künstlich hergestellten Antikörpern beziehungsweise Antikörpern tierischen Ursprung einen Nutzen. Beispielsweise wird schon seit längerer Zeit an speziellen Antikörpern von Lamas geforscht, die möglicherweise eine »tierische Hilfe« gegen SARS-CoV-2 darstellen könnten.

Lungenmedikamente im Einsatz

Wenig überraschend finden sich unter den Arzneistoffkandidaten zur Behandlung von Covid-19 auch einige Medikamente, die für die Therapie von Lungenerkrankungen entwickelt wurden und werden. Ein gutes Beispiel nennt der Verband forschender Pharmaunternehmen in seiner Auflistung der potenziellen Covid-19-Medikamente: Ifenprodil. Das Medikament wirkt als Inhibitor am NMDA-Rezeptor. Daraus leitete man zunächst einen Nutzen bei neurologischen Erkrankungen ab. Seit einiger Zeit wird es bei idiopathischer Lungenfibrose entwickelt und nun auch klinisch bei Covid-19-Patienten getestet.

Auf der Website clinicaltrials.gov heißt es zur Rationale: Die Aktivierung von T-Zellen über Glutamat kann deren Proliferation und die Freisetzung von Zytokinen verursachen. Diese Prozesse können in vitro durch Zugabe von Ifenprodil blockiert werden. Daher könnte es ein starkes entzündungshemmendes Mittel sein.

Ein anderes Beispiel ist das synthetische Peptid Solnatide der Firma Apeptico, das im Compassionate Use bei Covid-19-Patienten in Österreich bereits eingesetzt werden darf. Genauer gesagt: zur Behandlung von SARS-CoV-2-induzierter akuter Lungenfunktionsstörung bei mechanisch beatmeten Covid-19-Patienten. Der Wirkstoff wurde ursprünglich bereits für die Behandlung von akutem Lungenversagen entwickelt.

Solnatide wird direkt in Form eines flüssigen Aerosols in die unteren Atemwege eingebracht. Dort soll es den pulmonalen Natriumionenkanal aktivieren, um die Flüssigkeits-Clearance in den Lungenbläschen direkt zu aktivieren und das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus den Kapillaren zu verringern. Das soll das Ausmaß von alveolären Ödemen reduzieren und deren Auflösung beschleunigen.

Lunge zum Dritten: Seit Jahren ist bekannt, dass die inhalative Gabe von Stickstoffmonoxid (NO) das Überleben beim akuten Lungenversagen verbessern kann. Das Gas soll in der Lunge als Vasodilatator wirken und damit die Muskelzellen der Lungengefäße relaxieren. Bereits Anfang des Jahrtausends hatte das Unternehmen Bellerophon Therapeutics dies während der SARS-Epidemie erfolgreich getestet. Ende März hat die FDA zugestimmt, das NO-Liefersystem INOpulse® zur Behandlung bei schwer kranken Covid-19-Patienten im sogenannten Emergency expanded access einzusetzen. Vor der Coronavirus-Pandemie war bereits geplant, das Beatmungssystem in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Lungenfibrose zu testen.

Die Hypothese, dass ACE-Hemmer und Sartane das Risiko für eine Coronavirus-Infektion oder einen schweren Verlauf erhöhen, wurde in Studien mit Covid-19-Patienten nicht bewiesen. Mittlerweile werden verschiedene Sartane sogar dahingehend getestet, ob die Behandlung einen Nutzen bringen könnte. Auch andere bekannte Arzneistoffe werden klinisch erprobt, so auch der SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin (Forxiga®) und das bei Lungenhochdruck eingesetzte Ambrisentan (Volibris®), ein Endothelin-Rezeptorantagonist.

Zukunftsmusik

Besonders innovative Formen im Kampf gegen das Coronavirus könnten RNAi-Therapeutika und Antisense-Oligonukleotide darstellen. Sie sollen die Produktion gewisser Genprodukte verhindern, die für die Virusvermehrung wichtig sind. Ebenso wäre es äußerst innovativ, mesenchymale Stromazellen als Immunmodulatoren zu verwenden. Diese Zellen stammen aus dem embryonalen Bindegewebe Mesenchym und können sich auch im Erwachsenenalter noch in verschiedene Zellarten differenzieren. Neben ihrer immunmodulatorischen Komponente könnten sie helfen, verletztes Gewebe, etwa nach einem Zytokinsturm in der Lunge, zu reparieren.

Mehr von Avoxa