Avatrombopag|Doptelet^®|16|2021

Doptelet ist zugelassen zur Behandlung von primären chronischen Immunthrombozytopenien (ITP) bei erwachsenen Patienten, die auf andere Therapien wie Corticosteroide und Immunglobuline nicht ansprechen. Zudem wird es zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung eingesetzt, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.

Als Thrombopoetin-Rezeptoragonist (TPO-RA) ahmt Avatrombopag die biologische Wirkung des körpereigenen Zytokins Thrombopoetin (TPO) nach. Hierdurch stimuliert der Wirkstoff die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen, was wiederum zu einer erhöhten Bildung von Thrombozyten führt. Dabei konkurriert er nicht mit dem körpereigenen TPO um die Rezeptorbindungsstelle und ermöglicht dadurch einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung.

Die empfohlene Avatrombopag-Tagesdosis ist je nach Indikationsgebiet unterschiedlich. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung vor einem invasiven Eingriff basiert sie auf den Thrombozytenwerten des Patienten. Letztere müssen vor der Einnahme von Doptelet und auch am Tag des Eingriffs bestimmt werden. Damit soll sichergestellt werden, dass die Blutplättchenzahl angemessen und nicht unerwartet hoch ist. Bei einem Thrombozytenwert < 40 x 10⁹/l werden einmal täglich 60 mg für fünf Tage empfohlen. Bei einem Thrombozytenwert ≥ 40 bis < 50 x 10⁹/l werden einmal täglich 40 mg für fünf Tage empfohlen. Mit der Einnahme soll 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Diesem soll sich der Patient fünf bis acht Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen. Die Tabletten sollen zusammen mit einer Mahlzeit und nicht länger als fünf Tage eingenommen werden.

Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wird empfohlen, Avatrombopag in der niedrigsten Dosierung anzuwenden, mit der ein zur Verringerung des Blutungsrisikos notwendiger Thrombozytenwert von ≥ 50 x 10⁹/l erreicht und aufrechterhalten werden kann. Avatrombopag soll nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte eingesetzt werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenwerte normalerweise innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung mit Avatrombopag und gingen innerhalb von ein bis zwei Wochen nach dem Absetzen wieder zurück. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Nach Einleitung der Therapie ist der Thrombozytenwert wöchentlich mindestens einmal zu beurteilen, bis ein stabiler Wert zwischen ≥ 50 × 10⁹/l und ≤ 150 × 10⁹/l erreicht wurde. Bei Patienten, die Avatrombopag nur ein- oder zweimal wöchentlich erhalten, sind in den ersten Therapiewochen die Thrombozytenwerte zweimal pro Woche zu überprüfen. Eine zweimal wöchentliche Kontrolle ist auch nach Dosisanpassungen im Verlauf der Therapie erforderlich.

Aufgrund des möglichen Risikos für Thrombozytenwerte über 400 × 10⁹/l in den ersten Therapiewochen sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombozytose überwacht werden. Nach Erreichen stabiler Thrombozytenwerte sind diese mindestens einmal im Monat zu überprüfen. Nach Absetzen von Avatrombopag sollten die Thrombozytenwerte für mindestens vier Wochen einmal wöchentlich bestimmt werden. Avatrombopag ist abzusetzen, wenn sich der Thrombozytenwert nach vierwöchiger Anwendung der Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 × 10⁹/l erhöht. Sollte der Thrombozytenwert nach zweiwöchiger Gabe von 20 mg einmal wöchentlich über 250 × 10⁹/l liegen, muss Doptelet abgesetzt werden.

Für beide Indikationen gilt: Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollen die Patienten diese einnehmen, sobald sie daran denken. Die Patienten sollen nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis einnehmen. Die nächste Dosis sollte gemäß dem aktuellen Schema eingenommen werden.

Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt.

Bei der Anwendung von Avatrombopag sind folgende Wechselwirkungen zu beachten: Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten oder starken CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern erhöht die Exposition gegenüber Avatrombopag. Dementsprechend verringert die gleichzeitige Anwendung mit moderaten oder starken CYP3A4/5- und CYP2C9-Induktoren die Exposition gegenüber Avatrombopag und kann zu einer verminderten Wirkung auf die Thrombozytenwerte führen.

Als sehr häufige Nebenwirkungen wurden in Studien unter der Therapie mit Avatrombopag Müdigkeit und Kopfschmerzen berichtet.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Doptelet zur Behandlung der primären chronischen ITP basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Studie 302) mit 49 erwachsenen ITP-Patienten. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Immunthrombozytopenie-Therapien erhalten und hatten vor Beginn der Therapie bei zwei Messungen eine durchschnittliche Thrombozytenzahl von < 30 x 10⁹/l. Der primäre Endpunkt war als mediane kumulative Anzahl der Wochen mit einer Plättchenzahl > 50.000/µl im Verlauf der Behandlung ohne erforderliche blutungsbedingte Notfalltherapie definiert. Hier führte Avatrombopag mit 12,4 Wochen zu einer signifikanten Zunahme der Ansprechdauer im Vergleich zu Placebo mit 0,0 Wochen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung und schwerer Thrombozytopenie, die sich einem Eingriff unterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht: ADAPT-1 (NCT01972529) und ADAPT-2 (NCT03078075). Als primärer Endpunkt war der Anteil an Studienteilnehmern definiert, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen benötigten. Hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil in der Ansprechrate für Avatrombopag: Für Patienten mit einem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (< 40 x 10⁹/l) betrug die Ansprechrate in den Studien 66 Prozent (ADAPT-1) und 69 Prozent (ADAPT-2) im Verumarm gegenüber einer Ansprechrate von 23 Prozent und 35 Prozent im Placeboarm. Für Patienten mit einem höheren Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50 x 10⁹/l) betrug die Ansprechrate in beiden Studien im Verumarm 88 Prozent gegenüber 38 Prozent und 33 Prozent im Placeboarm.

Bei der primären chronischen Immunthrombozytopenie (ITP) handelt es sich um eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch teilweise schwere Blutungen infolge erniedrigter Thrombozytenwerte (< 50000/µl) charakterisiert ist. Die Erstlinientherapie besteht in der Regel aus der Gabe von Glucocorticoiden (Prednison, Dexamethason). Kann damit keine ausreichende oder anhaltende Steigerung der Blutplättchenzahl erreicht werden oder verträgt der Patient die Medikamente nicht, stehen in der Zweitlinie neben Fostamatinib und einer Splenektomie Thrombopoetin-Rezeptoragonisten (TPO-RA) wie Romiplostim (Nplate^®) und Eltrombopag (Revolade^®) zur Verfügung.

Auch Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung leiden häufig an einer Thrombozytopenie. Bei einer nicht effektiven Behandlung können unkontrollierte Blutungen auftreten. Lange Zeit waren Thrombozytenkonzentrate die einzige Möglichkeit, die Thrombozytenzahl kurzfristig anzuheben und das Blutungsrisiko zu senken.

Bei der Lagerung von Doptelet müssen keine besonderen Bedingungen eingehalten werden.

Doptelet ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

avatrombopag.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.06.2021 (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.06.2021 (primäre chronische Immunthrombozytopenie)

Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Doptelet nicht empfohlen. In der Stillzeit muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Avatrombopag verzichtet werden soll.

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