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ARZNEISTOFFE

Tezacaftor/Ivacaftor|Symkevi®|28|2018

STOFFGRUPPE
28 Bronchospasmolytika/Antiasthmatika und andere Mittel für den Respirationstrakt
WIRKSTOFF
Tezacaftor/Ivacaftor
FERTIGARZNEIMITTEL
Symkevi®
HERSTELLER

Vertex Pharmaceuticals

MARKTEINFÜHRUNG (D)
12/2018
DARREICHUNGSFORM

100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor

Indikationen

Symkevi enthält pro Filmtablette 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor. Es ist zugelassen zur Behandlung von Patienten ab zwölf Jahren mit Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF). Mit ihm können erstmals nicht nur Patienten mit zwei F508del-Mutationen, sondern auch solche mit einer F508del-Mutation und einer CFTR-Restaktivität-assoziierten Mutation behandelt werden.

 

Symkevi wird als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor 150-mg-Tabletten (Kalydeco®) eingesetzt. Voraussetzung ist, dass die Patienten homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden 14 Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

Wirkmechanismus

Tezacaftor ist ein sogenannter CFTR-Korrektor. Es unterstützt den Reifungsprozess von CFTR-Kanal-Molekülen in der Zelle und bringt eine größere Anzahl an funktionalen Kanal-Molekülen zu ihrem Wirkort an der Zelloberfläche. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator und verbessert die Funktion des CFTR-Proteins, sobald es die Zelloberfläche erreicht hat. CFTR-Potentiatoren und -Korrektoren wirken also synergistisch.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Symkevi morgens und eine Tablette Kalydeco abends. Sie werden im Abstand von etwa zwölf Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen. Hat der Patient eine Dosis vergessen und sind seit der letzten höchstens sechs Stunden vergangen, sollte er die versäumte Dosis nachholen und im ursprünglichen Rhythmus weitermachen. Sind mehr als sechs Stunden vergangen, sollte er die versäumte Dosis auslassen und die nächste zur üblichen Zeit einnehmen.

 

Bei manchen CF-Patienten sind unter Symkevi, aber auch unter einer Ivacaftor-Monotherapie, erhöhte Transaminasenwerte festgestellt worden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der ALT- oder AST-Werte vor Beginn der Behandlung, alle drei Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte ist die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die Werte wieder normalisiert haben. Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme sind sorgfältig gegeneinander abzuwägen.

 

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird die Anwendung nur empfohlen, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte Symkevi mit Vorsicht angewendet werden.

Wichtige Wechselwirkungen

Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was potenziell zu einem Wirksamkeitsverlust führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen. Werden die Wirkstoffe gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet, ist eine Anpassung der Symkevi- und Kalydeco-Dosis erforderlich. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten. Da Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann, wird bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin eine Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Nebenwirkungen

Insgesamt wurde die Kombination aus Symkevi und Kalydeco gut vertragen. Es gab im Rahmen der Studien keine Behandlungsabbrüche. Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen und Nasopharyngitis auf.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die Zulassung von Symkevi basiert auf den Daten der beiden Phase-III-Studien EVOLVE (DOI: 10.1056/NEJMoa1709846) und EXPAND (DOI: 10.1056/NEJMoa1709847). An ihnen nahmen insgesamt etwa 750 CF-Patienten im Alter von zwölf Jahren und älter teil, die entweder zwei Kopien der F508del-Mutation (EVOLVE) oder eine F508del-Mutation sowie eine Mutation mit einer CFTR-Restfunktion (EXPAND) hatten. In beiden Studien verbesserte Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor verglichen mit Placebo signifikant die Lungenfunktion, die durch die absolute Veränderung der Einsekundenkapazität (ppFEV1) gegenüber dem Ausgangswert bestimmt wurde. In EVOLVE kam es nach 24 Wochen Therapie zu einem Anstieg der Einsekundenkapazität um 4,0 Prozentpunkte; die Exazerbationsrate lag um 35 Prozent geringer als in der Placebogruppe. In der EXPAND-Studie betrug der Unterschied zu Placebo 6,8 Prozentpunkte.

 

Zudem beinhaltete das Studiendesign von EXPAND eine Gruppe mit einer Ivacaftor-Monotherapie. Hier betrug der Unterschied 4,7 Prozentpunkte. Die Differenz von 2,1 Prozentpunkten ist signifikant, was darauf hindeutet, dass die Kombination für CF-Patienten mit einer F508del-Mutation und CFTR-Restaktivität-assoziierter Mutation die bessere Wahl ist.

Hintergrundinfos

CF ist eine seltene, lebensverkürzende, genetisch bedingte Erkrankung, von der in Deutschland etwa 6000 Menschen betroffen sind. Ursache ist ein defektes oder fehlendes CFTR-Protein als Folge von Mutationen im CFTR-Gen. Inzwischen sind etwa 2000 verschiedene Mutationen bekannt. Die Mutation F508del ist in Deutschland für etwa 70 Prozent aller CF-Erkrankungen verantwortlich. Der Verlust von drei Basenpaaren hat zur Folge, dass das CFTR-Protein falsch gefaltet und vor Erreichen der Zellmembran von Proteasen zerstört wird. Dadurch kommt es zu einem mangelhaften Salz- und Wasseraustausch der Zellen verschiedener Organe, einschließlich der Lunge. In der Folge sammelt sich dort abnorm dicker, klebriger Schleim an, der chronische Lungeninfektionen und eine fortschreitende Schädigung der Lunge verursacht.

Besonderheiten

Für die Lagerung von Symkevi sind keine besonderen Bedingen einzuhalten.

Symkevi ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Tezacaftor

Tezacaftor

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

tezacaftor.wrl

Weitere Hinweise

Schwangere sollten Symkevi sicherheitshalber nicht erhalten. Bei Stillenden ist zu entscheiden, ob die Frau das Stillen beendet oder auf die Behandlung mit Symkevi verzichtet beziehungsweise die Therapie unterbricht.

Vorläufige Bewertung

Schrittinnovation

Letzte Aktualisierung: 15.02.2019