Lumacaftor|Orkambi^®|28|2015

Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab sechs Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, Orkambi Granulat für Patienten ab zwei Jahren.

Das Krankheitsbild der Mukoviszidose beruht auf Mutationen im CFTR-Gen, die zu einem Mangel oder Defekten im CFTR-Protein führen. Dieses fungiert als Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, was zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR-Protein, die die Zelloberfläche erreicht, funktioniert zudem nicht richtig (geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals; defektes Gating).

Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor. Es wirkt direkt auf F508del-CFTR ein, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der den Chloridtransport steigert, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals an der Zelloberfläche erhöht.

Im Verbund erhöhen Lumacaftor und Ivacaftor die Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche. Die Folge ist ein erhöhter Chloridionen-Transport. Die genauen Mechanismen sind nicht bekannt. 

Die empfohlene Dosis Orkambi richtet sich nach dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten.

Für Kinder von 2 bis 5 Jahren und einem Körpergewicht unter 14 kg beträgt die empfohlene Dosis ein Beutel Orkambi mit 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor alle 12 Stunden, für Kinder in diesem Alter mit einem Körpergewicht ab 14 kg ein Beutel Orkambi mit 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor alle 12 Stunden.

Kinder von 6 bis 11 Jahren erhalten alle 12 Stunden 2 Filmtabletten Orkambi mit je 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor (insgesamt 400 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor täglich), Kinder ab 12 Jahren alle 12 Stunden 2 Filmtabletten Orkambi mit je 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor (insgesamt 800 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor täglich).

Die Einnahme sollte bei beiden Arzneimformen mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgen. Die fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen. Die Filmtabletten müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen auch nicht zerbrochen oder aufgelöst werden.

Wurde eine Dosis vergessen, sollte sie zusammen mit einer fetthalten Mahlzeit nachgeholt werden, wenn die geplante Dosis weniger als 6 Stunden zurückliegt. Anderfalls sollte sie ausgelassen und mit der nächsten planmäßigen Dosis fortgefahren werden. Es darf nicht die doppelte Dosis einenommen werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine reduzierte Dosis empfohlen, bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis erfolgen. Auch bei Patienten mit stark einschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird eine Dosisreduktion empfohlen.

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, während die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache anstieg.

Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn eine Therapie mit CYP3A-Inhibitoren beginnt. Wird hingegen mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Woche auf eine Tablette täglich (Tagesdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren. Danach kann die empfohlene Tagesdosis genommen werden. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin wird nicht empfohlen. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren ist keine Dosisanpassung nötig. 

Laut In-vitro-Studien besitzt Lumacaftor das Potenzial sowohl zur Hemmung als auch zur Induktion von PGP, sodass sich sich die Exposition gegenüber entsprechenden Substraten verändern kann. Ähnliches gilt für CYP2B6 und CYP2C und ihre Substrate. Lumacaftor ist laut In-vitro-Versuchen sowohl Substrat als auch Inhibitor von BCRP und Inhibitor von OAT1 und OAT3.

Es gibt Hinweise darauf, dass es bei Patienten, die Orkampi anwenden, zu falsch positiven Urin-Screeningtests auf THC kommen kann.

Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien zu Lumacaftor waren Dyspnoe, Diarrhö und Übelkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 0,5 Prozent der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse wie erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie. Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht auszuschließen ist, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung, dann alle drei Monate im ersten Therapiejahr und danach jährlich empfohlen. Hatten die Patienten bereits früher erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinwerte, ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Orkambi basiert auf zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mehr als 1100 Patienten über 24 Wochen und einer offenen Verlängerungsstudie. Alle Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation. Zusätzlich zur Standardmedikation erhielten sie entweder Placebo oder einmal täglich 600 mg oder zweimal 400 mg Lumacaftor, jeweils plus zweimal 250 mg Ivacaftor. Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 (forciertes Einsekunden-Ausatemvolumen in Prozent vom Sollwert) vom Ausgangswert bis Woche 24.

Unter der Medikation verbesserte sich die Lungenfunktion, gemessen als ppFEV1, in beiden Studien statistisch signifikant. Der Effekt setzte schnell ein und war unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung und Geschlecht. Bei Studienende war der Anteil der Patienten ohne pulmonale Exazerbationen (akute Lungeninfektionen) bei den mit Verum behandelten Patienten signifikant höher als im Placebo-Arm. Die günstigen Effekte blieben in der offenen Verlängerungsstudie erhalten. 

Cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch defekte oder fehlende CFTR-Proteine infolge von Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird. CFTR-Proteine formen einen Kanal in der Zellmembran, der entscheidend für den Wasser- und Salzhaushalt verschiedener Organe und Gewebe ist, zum Beispiel von Lunge, Pankreas oder Geschlechtsorganen.

Das CFTR-Gen wird aus zwei Allelen konstituiert. CF-Kinder haben ein defektes CFTR-Allel von jeweils einem Elternteil vererbt bekommen. Die Allele können entweder die gleiche Mutation haben, also homozygot für die F508del-Mutation sein (F508del/F508del), oder jedes Allel kann eine unterschiedliche Mutation tragen (Heterozygotie, zum Beispiel G551D/F508del). Bei CF-Patienten sind immer beide Allele betroffen (rezessive Erkrankung).

Bei der Lagerung von Orkambi sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Orkambi ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Lumacaftor.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des G-BA vom 15.03.2016

Nutzenbewertung des IQWiG vom 27.04.2018 (zystische Fibrose)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.05.2019 (zystische Fibrose bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren) (aufgehoben)

Nutzenbewertung des IQWiG vom 23.12.2021 (zystische Fibrose, 2 bis 5 Jahre, F508del-Mutation, homozygot)

Vorsichtshalber sollten Schwangere Orkambi nicht erhalten, es sei denn, der klinische Zustand der Mutter erfordert dies unbedingt. Bei Stillenden ist zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder auf die Behandlung mit Orkambi verzichtet beziehungsweise diese unterbrochen wird.