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ARZNEISTOFFE

Lumacaftor|Orkambi®|28|2015

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STOFFGRUPPE
28 Bronchospasmolytika/Antiasthmatika und andere Mittel für den Respirationstrakt
WIRKSTOFF
Lumacaftor
FERTIGARZNEIMITTEL
Orkambi®
HERSTELLER

Vertex Pharmaceuticals Europe

MARKTEINFÜHRUNG (D)
12/2015
DARREICHUNGSFORM

200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Filmtabletten

Indikationen

Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab zwölf Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind.

Wirkmechanismus

Das Krankheitsbild der Mukoviszidose beruht auf Mutationen im CFTR-Gen, die zu einem Mangel oder Defekten im CFTR-Protein führen. Dieses fungiert als Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, was zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR-Protein, die die Zelloberfläche erreicht, funktioniert zudem nicht richtig (geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals; defektes Gating).

 

Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor. Es wirkt direkt auf F508del-CFTR ein, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der den Chloridtransport steigert, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals an der Zelloberfläche erhöht.

 

Im Verbund erhöhen Lumacaftor und Ivacaftor die Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche. Die Folge ist ein erhöhter Chloridionen-Transport. Die genauen Mechanismen sind nicht bekannt. 

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Dosis sind zwei Tabletten (eine Tablette enthält 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) peroral alle zwölf Stunden (Tagesgesamtdosis 800 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor).

 

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) sollten zwei Tabletten morgens und eine abends schlucken (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor). Wichtig ist, dass der Patient die Tabletten nicht zerkaut, zerbricht oder auflöst und sie mit einer fetthaltigen Speise einnimmt.

Wichtige Wechselwirkungen

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, während die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache anstieg.

 

Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn eine Therapie mit CYP3A-Inhibitoren beginnt. Wird hingegen mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Woche auf eine Tablette täglich (Tagesdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren. Danach kann die empfohlene Tagesdosis genommen werden. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

 

Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin wird nicht empfohlen. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren ist keine Dosisanpassung nötig. 

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien zu Lumacaftor waren Dyspnoe, Diarrhö und Übelkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 0,5 Prozent der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse wie erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie. Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht auszuschließen ist, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung, dann alle drei Monate im ersten Therapiejahr und danach jährlich empfohlen. Hatten die Patienten bereits früher erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinwerte, ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht.

 

Die Kombination wurde nicht bei Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Orkambi sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die Zulassung von Orkambi basiert auf zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mehr als 1100 Patienten über 24 Wochen und einer offenen Verlängerungsstudie. Alle Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation. Zusätzlich zur Standardmedikation erhielten sie entweder Placebo oder einmal täglich 600 mg oder zweimal 400 mg Lumacaftor, jeweils plus zweimal 250 mg Ivacaftor. Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 (forciertes Einsekunden-Ausatemvolumen in Prozent vom Sollwert) vom Ausgangswert bis Woche 24.

 

Unter der Medikation verbesserte sich die Lungenfunktion, gemessen als ppFEV1, in beiden Studien statistisch signifikant. Der Effekt setzte schnell ein und war unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung und Geschlecht. Bei Studienende war der Anteil der Patienten ohne pulmonale Exazerbationen (akute Lungeninfektionen) bei den mit Verum behandelten Patienten signifikant höher als im Placebo-Arm. Die günstigen Effekte blieben in der offenen Verlängerungsstudie erhalten. 

Hintergrundinfos

Cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch defekte oder fehlende CFTR-Proteine infolge von Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird. CFTR-Proteine formen einen Kanal in der Zellmembran, der entscheidend für den Wasser- und Salzhaushalt verschiedener Organe und Gewebe ist, zum Beispiel von Lunge, Pankreas oder Geschlechtsorganen.

 

Das CFTR-Gen wird aus zwei Allelen konstituiert. CF-Kinder haben ein defektes CFTR-Allel von jeweils einem Elternteil vererbt bekommen. Die Allele können entweder die gleiche Mutation haben, also homozygot für die F508del-Mutation sein (F508del/F508del), oder jedes Allel kann eine unterschiedliche Mutation tragen (Heterozygotie, zum Beispiel G551D/F508del). Bei CF-Patienten sind immer beide Allele betroffen (rezessive Erkrankung).

Besonderheiten

Orkambi ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern.

Orkambi ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Lumacaftor

Lumacaftor

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Lumacaftor.wrl

Weitere Hinweise

Vorsichtshalber sollten Schwangere Orkambi nicht erhalten, es sei denn, der klinische Zustand der Mutter erfordert dies unbedingt. Bei Stillenden ist zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder auf die Behandlung mit Orkambi verzichtet beziehungsweise diese unterbrochen wird.

Packshot

Letzte Aktualisierung: 29.04.2016