Pharmazeutische Zeitung online

Fünf neue Arzneistoffe im Mai

27.05.2014
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Editorial

Starkes Zeichen

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Titel

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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Nach nur einem Neuzugang im April kann der Mai gleich mit fünf neuen Wirkstoffen aufwarten. Bedaquilin, Insulin degludec, Olodaterol und Riociguat decken die Indikationsspektren Tuberkulose, Diabetes, COPD und Lungenhochdruck ab. Hinzu kommt mit Cholsäure ein Orphan Drug, das bei einem angeborenen Mangel an Gallensäuren zum Einsatz kommt.

Das Tuberkulosebakterium Mycobacterium tuberculosis ist nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) der weltweit zweittödlichste Erreger nach dem HI-Virus. Im Jahr 2012 erkrankten laut WHO 8,6 Millionen Menschen an Tuberkulose (Tb) und 1,3 Millionen starben daran, die meisten von ihnen in ärmeren Ländern. 

 

Besonders gefährdet sind Menschen mit HIV- Infektion; in dieser Patientengruppe ist Tb die Ursache für jeden fünften Todesfall. Standardbehandlung der Tuberkulose ist eine sechsmonatige Therapie mit den Wirkstoffen Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol. Allerdings kommen mittlerweile weltweit Erregerstämme vor, die gegen einen oder mehrere dieser Wirkstoffe resistent sind. Zweitlinientherapeutika sind rar, nicht alle überall auf der Welt verfügbar und häufig mit schwereren Nebenwirkungen behaftet als die Erst­linientherapie.

 

Bedaquilin

 

Bedaquilin (Sirturo® 100 mg Tabletten, Janssen-Cilag) ist seit 50 Jahren das erste neu entwickelte Medikament gegen Tb. Es hemmt die mykobakterielle ATP-Synthase und hat damit einen neuartigen Wirkmechanismus. Die ATP-Synthase braucht der Tuberkuloseerreger zur Energiegewinnung. Wird das Enzym gehemmt, stirbt das Bakterium ab. Bedaquilin wirkt somit bakterizid, und zwar sowohl auf sich teilende als auch auf ruhende Tuberkuloseerreger. Sein Einsatz ist der Therapie von erwachsenen Patienten mit pulmonalen Infektionen durch resistente Keime vorbehalten. 

Politik & Wirtschaft

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Es darf bei multi­resistenter Tb (MDR-TB) gegeben werden, also wenn die Erreger gegen Rifampicin und Isoniazid resistent sind, jedoch empfindlich gegen Fluorchinolone und injizierbare Zweit­li­nien­therapeutika. Auch gegen präextensiv resistente Tb (prä-XDR-TB, resistent gegen Rifampicin, Isoniazid und entweder ein Fluorchinolon oder ein injizierbares Zweitlinien­therapeutikum) und extensiv resistente Stämme (XDR-TB, resistent gegen Rifampicin, Isoniazid, ein Fluorchinolon und ein injizierbares Zweitlinientherapeutikum) ist Bedaquilin wirksam.

Das neue Arzneimittel darf nur in Kombination mit mindestens drei Antituberkulosemitteln gegeben werden und auch nur dann, wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenzen oder Unverträglichkeiten nicht anders zusammengestellt werden kann. Die Kombinationspartner von Bedaquilin müssen sich bei einem In-vitro-Test von Patientenisolat als wirksam erwiesen haben und nach dem Absetzen von Bedaquilin weiter gegeben werden. Sind keine In-vitro-Resistenztest-Ergebnisse verfügbar, muss Bedaquilin mit mindestens vier anderen Wirkstoffen kombiniert werden, gegen die der Erreger wahrscheinlich empfindlich ist.

 

Insgesamt dauert die Therapie mit Bedaquilin 24 Wochen. Während der ersten 14 Tage erhält der Patient einmal täglich 400 mg, ab Woche 3 beträgt die Dosierung dreimal wöchentlich 200 mg, wobei zwischen den Einnahmen mindestens 48 Stunden liegen müssen. Bedaquilin soll zum Essen eingenommen werden, da die Einnahme mit einer Mahlzeit die Bioverfügbarkeit um etwa das Zweifache erhöht.

 

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat Sirturo eine bedingte Zulassung erteilt. Das bedeutet, dass die bisher vorliegenden Daten zu dem neuen Medikament eigentlich für eine reguläre Zulassung noch nicht aus­reichen. Der Hersteller ist verpflichtet, das Nutzen-Risiko-Profil des Präparats in klinischen Studien weiter zu untersuchen. Insbesondere fehlen noch Langzeitdaten zur Sicherheit und es muss geklärt werden, welche Antibiotika die optimalen Kombinationspartner von Bedaquilin sind. Da in der EU nur wenige Menschen an Tuberkulose erkrankt sind, erhielt Sirturo den Status eines Orphan Drugs.

 

Antibakterielle Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit von Bedaquilin wurden unter anderem in der placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Phase-IIb-Studie C208 überprüft. 160 Patienten mit neu diagnostizierter MDR-TB, oder prä-XDR-TB erhielten darin über 24 Wochen entweder Bedaquilin oder Placebo, jeweils in Kombination mit einer Basistherapie. Diese bestand bevorzugt aus Ethionamid, Kanamycin, Pyrazinamid, Ofloxacin und Cycloserin/Terizidon und wurde nach Abschluss der Bedaquilin-Behandlung bis zu einer maximalen Gesamtdauer von 24 Monaten fortgesetzt. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Sputumkonversion, also bis zur ersten von zwei aufeinander folgenden Sputumkulturen, in denen keine Tb-Erreger mehr nachweisbar waren. Dieser Zeitraum betrug in der Bedaquilin-Gruppe median 83 Tage und in der Placebo-Gruppe 125 Tage.

 

An der noch laufenden Studie C209 nehmen 233 Patienten mit MDR-, prä-XDR- und XDR-TB teil. Die nicht verblindete Behandlung mit Bedaquilin erfolgt hier ebenfalls über 24 Wochen, und zwar als Teil eines individualisierten Behandlungsregimes. Auch hier war der primäre Endpunkt der Zeitraum bis zur Sputumkonversion. Bezogen auf bisher 205 Patienten mit ausreichenden Daten betrug er in der Bedaquilin-Gruppe im Median 57 Tage. In Woche 24 hatte bei 163 Patienten (79,5 Prozent) eine Sputumkonversion stattgefunden. Der Anteil der Patienten mit Sputumkonver­sion in Woche 24 war bei denjenigen mit MDR-TB mit 87,1 Prozent am höchsten, gefolgt von den Patienten mit prä-XDR-TB (77,3 Prozent) und den XDR-TB-Patienten (55,6 Prozent).

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Das Nebenwirkungsprofil wurde anhand gepoolter Daten aus Phase-IIb-Studien von 335 Patienten ermittelt. Demnach traten Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Arthralgie sehr häufig auf (bei ≥ 10 Prozent der Patienten). Häufig, also bei ≥ 1 Prozent der Behandelten, kam es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG), Diarrhö, erhöhten Transaminase-Werten und Myalgie. In der C208-Studie war die Todesrate in der Bedaquilin-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe erhöht (10 von 79 versus 2 von 81). Woran das lag, ist unklar; es gab kein erkennbares Muster zwischen den Todesfällen und Risikofaktoren wie Sputumkonversion, Rückfall, Empfindlichkeit gegen andere Tuberkulosemittel, HIV-Status oder Schwere der Erkrankung.

 

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen am Herzen und in der Leber ist bei Patienten mit – intrinsisch oder medikamentös bedingtem – erhöhtem Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung und bei schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, ebenso wenig bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.

 

Die In-vivo-Elimination von Bedaquilin ist noch nicht vollständig geklärt, läuft aber in vitro hauptsächlich über CYP3A4. Mit anderen CYP-Iso­enzymen sind keine Interaktionen beschrieben. Bedaquilin hat eine extrem hohe Plasmaproteinbindung (> 99,9 Prozent) und wird nahezu nicht renal ausgeschieden. Mit Hemmern oder Induktoren von CYP3A4 besteht Interaktionsgefahr, weshalb die Kombination mit solchen Arzneistoffen zu vermeiden ist. Unglücklicherweise betrifft das mit dem Tuberkulosemittel Rifampicin und den HIV-Therapeutika Efavirenz, Etravirin (Induktoren) beziehungsweise Ritonavir (Hemmer) unter anderem Arzneistoffe, die bei Tb-Patienten häufig zum Einsatz kommen.

 

→ vorläufige Bewertung: Sprunginnovation



 

Cholsäure

 

Cholsäure ist die vorherrschende primäre Gallensäure beim Menschen. Bei Patienten mit einem angeborenen Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxidoreductase oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase ist die Biosynthese primärer Gallensäuren vermindert oder fehlt ganz. Beide angeborenen Erkrankungen sind äußerst selten. Die Prävalenz in Europa liegt bei etwa drei bis fünf Pa­tienten mit 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxidoreductase-Mangel je zehn Millionen Einwohnern. Die Prävalenz des Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangels liegt Schätzungen zufolge um das Zehnfache niedriger. Unbehandelt kommt es zur Bildung nicht physiolo­gischer cholestatischer und hepato­toxischer Gallensäuremetaboliten in der Leber, im Serum und im Urin. Das kann zu Leberfunktions­störungen und schließlich zum lebensbedrohenden Leberversagen führen.

Mit Cholsäure (Orphacol® 50/250 mg Hart­kap­seln, Laboratoires CTRS) kam – nach langem Hin und Her – im Mai 2014 ein Präparat auf den deutschen Markt, das die fehlende Gallen­säuren ersetzt. Zum Hintergrund: Nachdem der Aus­schuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittelbehörde EMA dem Orphan Drug bereits vor einigen Jahren eine Em­pfehlung zur Zulassung erteilt hatte, hatte die Europä­ische Kommission die Zulassung abge­lehnt. Der Hersteller musste bis vor den Europäischen Gerichtshof ziehen, um die EU-Zulassung schließlich zu erhalten.

Zugelassen ist Orphacol bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von einem Monat, bei denen eine der genannten genetischen Anomalitäten vorliegt. Patienten sollten die Kapseln zusammen mit dem Essen einnehmen, da das die Bioverfügbarkeit erhöht. Die Tagesdosis liegt zwischen 5 und 15 mg pro kg Körpergewicht und wird für jeden Patienten entsprechend der Menge an produzierter Gallensäure angepasst, wobei die tägliche Dosis mindestens 50 mg und höchstens 500 mg betragen sollte. Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken können, kann man die Kapseln öffnen und den Inhalt in Säuglingsnahrung oder Saft geben. Generell sollte der Arzt die Therapie mit Cholsäure beenden, wenn sich die Leberfunktion innerhalb von drei Monaten nicht verbessert.

Die beobachteten Nebenwirkungen unter Cholsäure waren Durchfall, Juckreiz, erhöhte Transaminasen-Werte sowie Gallensteine. In der Fachinforma­tion von Orphacol wird darauf hingewiesen, dass unter Therapie mit dem neuen Präparat regelmäßig die Gallensäurespiegel im Serum und/oder Urin sowie die Leberparameter zu überwachen sind. Gegebenenfalls muss der Arzt danach die Dosis anpassen.

 

Da Phenobarbital die Cholsäure-Wirkung antagonisiert, ist die Anwendung des Antikonvulsivums bei Patienten, die Cholsäure einnehmen, kontraindiziert. Auch die gleichzeitige Einnahme von Cholsäure und Ciclosporin ist zu vermeiden, da Ciclosporin die Pharmakokinetik und -dynamik der Gallensäure verändert. Zudem binden Gallensäure­sequestranten wie Colestyramin, Colestipol, Colesevelam und bestimmte Antacida wie Aluminiumhydroxid Gallensäuren und sorgen für deren Eliminierung. Zwischen ihrer Gabe und der Einnahme von Cholsäure sollten deshalb mindestens fünf Stunden liegen, unabhängig davon, was davon zuerst eingenommen wurde.

Die absoluten Patientenzahlen sind aufgrund der Seltenheit der beiden genetischen Anomalitäten sehr niedrig. Daher ist auch die Durchführung kontrollierter klinischer Studien unmöglich. Generell können für Orphan-Drug-Zulassungen auch Daten aus der wissenschaftlichen Literatur herangezogen werden. So ging auch der Hersteller von Orphacol vor. Er legte Literatur­daten von 49 Patienten mit angeborenen Fehlern der Synthese primärer Gallensäuren vor. 28 Patienten hatten Cholsäure eingenommen, die übrigen Patienten hatten andere oder gar keine Gallensäuren erhalten. Die dokumentierten Fälle zeigen, dass die Behandlung mit Cholsäure die Menge an anormalen Gallensäuren verringert, die normale Funktion der Leber wiederherstellt und eine unter Umständen erforderliche Lebertransplantation verzögert oder verhindert. Auch die Gesamtsymptomatik der Patienten ließ sich mit Cholsäure signifikant verbessern.

 

Da es aufgrund der niedrigen Patientenzahlen nicht möglich war, vollständige Informationen über Orphacol zu erhalten, ist das Arzneimittel »unter außergewöhnlichen Umständen« zugelassen. Der Hersteller ist dazu verpflichtet, eine Datenbank über mit Orphacol behandelte Patienten zu erstellen, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung zu überwachen. Die Ergebnisse sind dem CHMP in regel­mäßigen Abständen vorzulegen.

 

→ vorläufige Bewertung: Sprunginnovation



 

Insulin degludec

 

Anfang Mai kam mit Insulin degludec (Tresiba® 100-/200 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen und 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone, Novo Nordisk) ein neues Basalinsulin auf den deutschen Markt. Die Zulassung von Insulin degludec umfasst die Anwendung bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern allein oder in einer Kombination mit oralen Antidiabetika, GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Bolusinsulin. Bei Typ-1-Diabetikern muss Tresiba mit kurz/schnell wirkendem Insulin kombiniert werden, um den mahlzeitenbezogenen Insulin­bedarf zu decken.

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Insulin degludec wird einmal täglich subkutan appliziert. Die Dosis sollte der Arzt patientenindividuell festlegen. Vorzugsweise sollten die Patienten Insulin degludec immer zur gleichen Tageszeit spritzen. Das Injektionsintervall ist aber im Gegensatz zu anderen Basalinsulinen flexibler. Zwischen zwei Spritzen ist immer ein Mindestabstand von acht Stunden einzuhalten. Ansonsten kann das Injektionsintervall zwischen acht und 40 Stunden variiert werden.

 

Insulin degludec unterscheidet sich in seiner Primärstruktur nur minimal von Humaninsulin. Lediglich die letzte Aminosäure der B-Kette, Threonin, fehlt. Stattdessen wurde an das Insulinmolekül über einen Linker aus γ-Glutaminsäure eine C16-Fettsäure angehängt. Das Insulinanalogon zeichnet sich dadurch aus, dass es im Gegensatz zu NPH-Insulinen und anderen basalen Insulinanaloga wie Insulin glargin und Insulin detemir mit circa 25 Stunden eine wesentlich längere Halbwertszeit besitzt. Die Wirkdauer liegt über 42 Stunden hinaus im therapeutischen Dosierungsbereich.

 

Diese Eigenschaft von Insulin degludec beruht darauf, dass das Insulin in der Injektionslösung in Form von Di-Hexameren vorliegt. Das in geringen Mengen enthaltene Phenol aus der Lösung verteilt sich nach der Injektion, sodass sich die Di-Hexamere über einzelne Seitenketten-Kontakte zu langen Multihexamer-Ketten im Unterhautfettgewebe zusammenlagern können. Aus diesem Depot werden langsam und gleichzeitig Insulin-Monomere freigesetzt und in den Blutkreislauf abgegeben, wenn sich das enthaltene Zink verteilt. Dieser Verzögerungs­mechanismus ist die Grundlage für das flache und stabile Wirkprofil von Insulin degludec.

 

Das neue Insulin wurde in drei Hauptstudien mit mehr als 1500 Typ-1-Diabe­tikern und in sechs Hauptstudien mit mehr als 4000 Typ-2-Diabetikern untersucht. Die Studien mit Typ-1-Diabetikern verglichen Insulin degludec mit Insulin glargin oder Insulin detemir. Zusätzlich spritzen sich diese Patienten zu den Mahlzeiten ein Bolusinsulin. In den Studien mit Typ-2-Diabetikern wurde Insulin degludec mit Insulin glargin und Insulin detemir verglichen. Die Patienten konnten nach Bedarf auch andere Antidiabetika oder schnell wirkende Insuline zu den Mahlzeiten erhalten.

 

Insulin degludec war bezüglich der Verbesserungen des HbA1c-Werts sowohl bei Typ-1-Diabetes als auch bei Typ-2-Diabetes den anderen Basalinsulinen nicht unterlegen. Über die Stu­dien hinweg betrug die durchschnitt­liche Senkung der HbA1c-Wertes unter Insulin degludec 0,6 Prozent bei Typ-1- Diabetikern und 1,2 Prozent bei Typ-2- Diabetikern. In einer prospektiv geplanten Metaanalyse über sieben Studien mit Typ-1- und Typ-2-Diabetikern war Insulin degludec im Vergleich zu Insulin glargin hinsichtlich der Gesamtzahl von therapiebedingten bestätigten hypo­glykämischen Episoden und hinsichtlich bestätigter Unterzuckerungs-Episoden nachts überlegen. Während nächtliche hypoglykämische Episoden sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2- Diabetikern seltener auftraten, zeigte sich ein Vorteil bei den Unterzuckerungen insgesamt nur bei Typ-2-Diabetikern, bei Typ-1-Diabetikern war die Gesamtzahl im Vergleich zu Insulin glargin dagegen leicht erhöht.

 

Die Nebenwirkungen sind mit denen anderer Insulinanaloga vergleichbar. Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet. Am häufigsten waren Hypoglykämien und Reaktionen an der Injektionsstelle.

 

→ vorläufige Bewertung: Analogprodukt



 

Olodaterol

 

Mit Olodaterol ist – nach Salmeterol, Formoterol und Indacaterol – ein weiterer lang wirksamer β2-Adrenozeptor-Agonist (LABA) auf den Markt gekommen. Der Arzneistoff ist zur Inhalation bestimmt; die Patrone kann nur in den Respimat-Inhalator eingesetzt werden. 

Striverdi® Respimat® (Boehringer Ingelheim) ist zugelassen als Broncho­dilatator zur Dauer­be­handlung von Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Der Arzneistoff darf nicht bei Asthma eingesetzt werden. Der Apotheker sollte dem Patienten zudem erklären, dass Olodaterol kein Notfallme­di­ka­ment bei akuten Bronchospasmen ist. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 µg Olodaterol, das entspricht zwei Hüben einmal täglich zur gleichen Tageszeit. Diese Dosis gilt auch für ältere Patienten sowie Menschen mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung oder mit einer Nierenfunktionsstörung.

Olodaterol hat eine hohe Affinität und Selektivität zu den humanen β2-Adrenozeptoren, die vorwiegend in der glatten Muskulatur der Atemwege vorkommen. Deren Aktivierung stimuliert die intrazelluläre Adenylatcyclase, die die Synthese von zyklischem Adenosin-3´,5´-monophosphat (cAMP) vermittelt. Ein erhöhter cAMP-Spiegel lässt die glatte Muskulatur erschlaffen und löst damit eine Bronchodilatation aus. Die Wirkung von Olodaterol tritt schnell ein und hält mindestens 24 Stunden lang an.

 

Der neue LABA wurde in mehreren Phase-III-Studien mit mehr als 3500 COPD-Patienten mit mittelschwerer bis sehr schwerer Einschränkung der Lungenfunktion geprüft. In zwei Parallelgruppenstudien über 48 Wochen wurde er mit Placebo und mit Formoterol verglichen, in zwei weiteren 48-wöchigen Studien nur mit Placebo. Über jeweils sechs Wochen liefen zwei Crossover-Studien mit Placebo und Formoterol sowie zwei weitere Crossover-Studien mit Tiotropium HandiHaler (lang wirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist, LAMA) als aktive Vergleichssubstanz. Mit Ausnahme anderer LABA waren alle anderen COPD-Medikamente erlaubt.

 

In den 48-Wochen-Studien verbesserte Olodaterol (5 µg einmal täglich morgens) innerhalb von fünf Minuten nach der ersten Dosis signifikant besser die Lungenfunktion als Placebo; der Effekt hielt 24 Stunden lang an. Bei Patienten, die zu Behandlungsbeginn besser auf einen kurz wirksamen Beta-Agonisten angesprochen hatten, wirkte der neue LABA besser bronchodilatatorisch als bei Patienten mit einer geringeren Reversibilität der Einschränkung des Atemflusses. In den Studien zeigte sich zudem, dass die mit Olodaterol behandelten Patienten weniger Salbutamol als Notfallmedikation brauchten (tagsüber und nachts) als Patienten unter Placebo. Zudem gaben sie eine deutlichere Besserung ihrer Atemwegserkrankung an.

 

In den sechswöchigen Studien hatte Striverdi® Respimat® signifikant größere Effekte auf das forcierte Einsekunden-Ausatemvolumen (FEV1) als Placebo. Die Verbesserung der Lungenfunktion war vergleichbar gut wie nach Inhalation von Formoterol zweimal täglich und von Tiotropium einmal täglich.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Schwindel, Hypertonie, Hautausschlag (Rash; vermutlich eine Überempfindlichkeitsreaktion) und Arthralgie. Diese waren meist leicht bis mittelgradig. Als LABA kann Olodaterol die bekannten Nebenwirkungen der β2-Agonisten auslösen. Dazu gehören Herz-Kreislauf-Probleme wie Tachykardie, Arrhythmie, Hypertonie oder Hypotonie sowie andere Störungen wie Tremor, Kopfschmerzen, Nervosität oder Schwindel. Manche Patienten entwickeln eine Hypokali­ämie oder eine Hyperglykämie. Adrenerge Medikamente können die Nebenwirkungen verstärken. Olodaterol sollte nicht mit anderen LABA kombiniert werden.

 

Das Apothekenteam sollte dem Patienten die Handhabung des Medikaments erklären und mit ihm üben. Die Fachinformation enthält ausführliche Erklärungen. Wichtig für eine kontinuierliche Therapie ist die Reichweite: Jede Striverdi®-Patrone enthält 60 Hübe (für 30 Tage Therapie); ein Zählwerk zeigt die Füllmenge an. Hat der Zeiger den Anfang des roten Bereichs der Skala erreicht, sind noch etwa 14 Hübe vorhanden. Dann ist eine erneute Verordnung anzuraten. Steht der Zeiger am Ende der roten Skala, ist der Inhalator leer und wird automatisch gesperrt.

 

Das Arzneimittel ist mit dem schwarzen Dreieck gekennzeichnet, das heißt, es unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Die Heilberufler sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an das BfArM zu melden.

 

→ vorläufige Bewertung: Analogprodukt



 

Riociguat

 

Mit Riociguat (Adempas® 1 mg und 1,5 mg Filmtabletten, Bayer) ist ein neuer Wirkstoff für zwei Formen von Lungenhochdruck auf dem Markt. Der Stimulator des Enzyms lösliche Guanylatcyclase (sGC) kann bei erwachsenen Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) und chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) eingesetzt werden. Für Letztere ist Riociguat die erste medikamentöse Therapie­option.

Die PAH ist eine Untergruppe des Lungenhochdrucks. Gekennzeichnet ist sie durch einen Umbau (remodelling) kleiner Pulmonalarterien, der zu einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands und des Blutdrucks im Lungenkreislauf führt. Die Betroffenen leiden oft schon in Ruhe unter Atemnot, ermüden schnell, neigen zu Schwindel- und Ohnmachtsanfällen, haben Thoraxschmerzen und entwickeln aufgrund von Rechtsherzinsuffizienz periphere Ödeme. Die Erkrankung ist bis heute nicht heilbar. Ohne Therapie liegt die Lebenserwartung bei unter drei Jahren. Dank zahlreicher Arzneistoffe beträgt das Dreijahres-Überleben inzwischen 70 bis 80 Prozent. Dazu zählen Prostacyclin-Analoga (Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil), Phosphodiesterase-5-Hemmer (Sildenafil und Tadalafil) und Endothelin-Rezeptor­antagonisten (Bosentan, Ambrisentan und Macitentan), die je nach Schweregrad der Erkrankung miteinander kombiniert werden. Mit Riociguat steht nun ein neuer Kombinationspartner zur Verfügung.

 

Zugelassen ist der neue Arzneistoff bei PAH als Monotherapie oder in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten. Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), die ein Schlüsselenzym im Stickstoffmonoxid (NO)-Signalweg ist. NO ist bei PAH-Patienten vermindert. Bindet NO an sGC, katalysiert das Enzym die Synthese von cyclischem Guanosin-monophosphat (cGMP). Dieser Botenstoff cCMP dilatiert die Gefäße und wirkt antiproliferativ, antiinflammatorisch sowie antifibrorisch. Dabei sensibilisiert Riociguat zum einen das Enzym für das körpereigene NO, zum anderen kann der neue Arzneistoff die sGC direkt und NO-unabhängig stimulieren.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für beide Indikationen 1 mg dreimal täglich für zwei Wochen. Die Tabletten sollten etwa im Abstand von sechs bis acht Stunden eingenommen werden. Nach den zwei Wochen sollte die Dosis alle zwei Wochen um 0,5 mg dreimal täglich bis zur Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich erhöht werden. Voraussetzung ist, dass der systolische Blutdruck ¹ 95 mmHg beträgt und der Patient keine Anzeichen für eine Hypotonie zeigt. Fällt der systolische Blutdruck unter 95 mmHg, zeigt der Patient jedoch keine Anzeichen für eine Hypotonie, sollte die Dosis beibehalten werden. Weist der Patient zudem Hypotonie-Anzeichen auf, sollte die Dosis um 0,5 mg dreimal täglich reduziert werden.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Jedoch wird für zur Hypotonie neigende Patienten empfohlen, sich für eine Variante – mit oder ohne Mahlzeit – zu entscheiden, da die Plasmaspitzenkonzentrationen bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sind.

 

Vorsicht geboten ist bei der Dosistitration bei älteren Patienten sowie bei solchen mit mittelschwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Riociguat kontraindiziert. Gleiches gilt für die gleichzeitige Anwendung von PDE-5-Hemmern sowie Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren. Auch Schwangere und Patienten mit einem systolischen Blutdruck unter 95 mmHg zu Therapiebeginn dürfen den Arzneistoff nicht einnehmen.

 

Da bei Rauchern die Riociguat-Exposition um 50 bis 60 Prozent verringert ist, sollten Patienten vor Therapiebeginn mit dem Rauchen aufhören. Hintergrund ist, dass an der Metabolisierung von Riociguat das Cytochrom P450 (CYP) 1A1 beteiligt ist, das bekanntermaßen durch aromatische Kohlenwasserstoffe wie im Zigarettenrauch induzierbar ist. Des Weiteren sind CYP3A4, CYP2C8 und CYP2J2 an der Biotransformation beteiligt. Sie katalysieren die N-Demethylierung von Riociguat zu seinem aktiven Hauptmetaboliten M-1, der weiter zum pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid metabolisiert wird. Zudem belegen In-vitro-Daten, dass Riociguat und M-1 Substrate der Transporterproteine P-Gp (P-Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistence-Protein). Demzufolge wird die gleichzeitige Anwendung mit Substanzen, die CYP-und P-Gp/BCRP-vermittelte Abbauwege hemmen, nicht empfohlen. Dazu zählen zum Beispiel Azolmykotika und HIV-Protease-Inhibitoren. Nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden sollten starke CYP1A1-Hemmer wie Erlotinib und starke P-Gp/BCRP-Hemmer wie Ciclosporin A. Inhibitoren der UDP-Glykosyltransferasen 1A1 und 1A9 können die Exposition von M-1 erhöhen.

 

Da die gleichzeitige Anwendung von Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid die Plasmaspitzenkonzentrationen um 56 Prozent verringert, sollten Antazida mindestens zwei Stunden vor oder eine Stunde nach der Riociguat eingenommen werden.

 

Zugelassen ist der neue Arzneistoff bei PAH als Monotherapie oder in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten. In der Zulassungsstudie PATENT-1 mit 443 Patienten steigerte Riociguat bei Patienten mit therapienaiver sowie auch vorbehandelter PAH signifikant die körperliche Leistungsfähigkeit: So verbesserte sich im Vergleich zu Placebo die Sechs-Minuten-Gehstrecke um 36 Meter. Zudem verlängerte sich unter dem neuen Wirkstoff die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung.

 

Auch in der zweiten Indikation bei inoperabler oder postoperativer CTEPH überzeugte Riociguat. Bei dieser Form des Lungenhochdrucks führen fibrotisch umgebaute Blutgerinnsel in den Lungengefäßen zu einer chronischen Drucksteigerung auch in nicht unmittelbar betroffenen Lungenarterien. Für manche CTEPH-Patienten gibt es eine Heilungschance durch eine operative Entfernung der chronischen Gefäßverschlüsse (pulmonale Endarteriektomie). Ist diese nicht möglich, weil die Embolien zu weit in der Peripherie der Lunge liegen, gab es bislang keine therapeutische Option. Riociguat darf bei Patienten mit inoperabler CTEPH sowie mit persistierender oder rezividierender CTEPH eingesetzt werden.

 

Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie CHEST-1 mit 261 CTEPH-Patienten, für die eine Endarteriektomie nicht infrage kam oder deren Lungenhochdruck nach chirurgischer Behandlung persistierte oder rezidivierte. Unter Riociguat konnten die Patienten im Vergleich zu Placebo die Sechs-Minuten-Gehstrecke um 46 m steigern. Das Ausmaß der Atemnot, gemessen am Borg Dyspnoe-Score, ging zurück und die Lebensqualität der Patienten nahm laut Gesundheitsfragebogen EQ-5D zu.

 

Häufigste unerwünschte Wirkungen in beiden Studien waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen. /

 

→ vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Kommentar

Von allem etwas

Bedaquilin kann nach den vorliegenden Daten als Sprunginnovation bewertet werden. Seit 50 Jahren ist es der erste neu entwickelte Arzneistoff gegen Tuberkulose (Tb), der aufgrund eines neuen Wirkmechanismus auch bei multiresistenten TB-Keimen wirksam ist. Da die Zahl der an Tb erkrankten Patienten in der EU gering ist, hat Bedaquilin den Status eines Orphan Drugs erhalten.

 

Auch die Cholsäure-Hartkapseln haben den Status eines Orphan Drugs. Sie werden nur bei Patienten eingesetzt, die genetisch bedingt an einem seltenen Mangel oder Fehlen der primären Cholsäure leiden, was zu Leberfunktionsstörungen mit drohendem Leberversagen führen kann. Da die Therapieoptionen bei dieser seltenen Erkrankung begrenzt sind, ist auch hier ist die Bewertung als Sprunginnovation gerechtfertigt.

 

Insulin degludec verfügt zwar im Vergleich zu anderen Basalinsulinen über ein flexibleres Injektionsintervall, muss jedoch nach den vorliegenden Daten als Analogprodukt bewertet werden.

 

Auch der neue lang wirksame β2- Adrenorezeptor-Agonist (LABA) Olodaterol, der zur Therapie von Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zugelassen wurde, ist als Analogprodukt einzustufen, da die neue Substanz klinisch keine Vorteile gegenüber den bisher eingesetzten Arzneistoffen Salmeterol, Formoterol und Indacaterol nachweisen konnte.

 

Riociguat ist eine Filmtablette, die bei zwei Formen von Lungenhochdruck, der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) und der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH), zugelassen wurde. Neben den bisher eingesetzten Prosta­cyclin-Analoga, Phosphodiesterase-5- Hemmern und den Endothelin-Rezeptorantagonisten, steht mit Riociguat ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase zur Verfügung, die ein Schlüsselenzym im Stickstoffmonooxid- Signalweg ist. Die neue Option, die als Monotherapie oder in Kombina­tion mit Endothelin-Rezeptorantagonisten angewendet werden darf, kann als Schrittinnovation angesehen werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg 

Fotos: PZ/Sebastian Erb; PZ/Wagenzik; Imago/Steinach; Christina Leber

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