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Nebenwirkungen an der Haut

Häufigkeit und Vielfalt gestiegen

27.05.2014  09:30 Uhr

Von Burkhard Kleuser, Potsdam/ Die klinischen Erscheinungsbilder kutaner Reaktionen auf Arzneistoffe sind vielfältig. Sie können von einfachen Hautausschlägen bis hin zu lebensbedrohlichen Symptomen reichen.

Studien belegen, dass circa zwei bis drei Prozent der Patienten nach Arzneistoffgabe eine kutane Arzneimittelreaktion entwickeln (1). Circa drei Prozent aller Krankenhausaufnahmen sind auf unerwünschte Arzneimittelreaktionen an der Haut zurückzuführen. Bei immunsupprimierten Patienten ist das Risiko einer unerwünschten Nebenwirkung an der Haut um das Neunfache erhöht (2).

 

Kinder sind relativ selten betroffen. Die Wahrscheinlichkeit, eine unerwünschte kutane Arzneimittel-Reaktion zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Lebensalter an. Dieses wird zum einen auf die veränderte Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneistoffen aufgrund verringerter Leber- und Nierenfunktionen, zum anderen auf die steigende Multimorbidität und Polypharmazie im Alter zurückgeführt. Durch neue Arzneistoffe, komplexere Interaktionsmöglichkeiten und last but not least auch den demografischen Wandel ist die Häufigkeit und Vielfalt unerwünschter Hautreaktionen gestiegen.

 

Vom Wirkstoff zum Vollantigen

 

Mit zwei Quadratmetern größtes Organ des Menschen verfügt die Haut über eine Vielzahl immunkompetenter Zellen und ist zudem in der Lage, Arzneistoffe selbst und aktiv zu metabolisieren.

 

Grundsätzlich zeichnen sich immunogene Substanzen sowohl durch spezifische dreidimensionale Molekülstrukturen als auch durch eine gewisse Molekülgröße aus. Bei den meisten Arzneistoffen handelt es sich um kleine Moleküle. Es werden verschiedene Thesen diskutiert, warum diese dennoch zur Induktion einer adaptiven Immun­antwort auch und gerade an der Haut fähig sind.

 

Gemäß der sogenannten »Hapten- oder Pro-Hapten-Modelle« können chemisch reaktive Arzneistoffe beziehungsweise deren in Hautzellen gebildeten Metabolite mit Proteinen interagieren und so zu Vollantigenen werden (3), die wiederum von den Antigen-präsentierenden Langerhanszellen im Stratum spinosum der Epidermis erkannt werden. In der Folge werden die Langerhanszellen aktiviert und wandern zu den nächsten Lymphknoten.

 

Dort kommt es zur Ausreifung naiver T-Lymphozyten zu T-Helferzellen (CD4+-Zellen) und zytotoxischen T-Zellen (CD8+-Zellen). Je nach Art der T-Zell­aktivierung kann die erneute Gabe des Arzneistoffs zu einer Immunreaktion vom Soforttyp oder einer verzögert stattfindenden Immunreaktion führen.

 

Neben dem Hapten- beziehungsweise dem Prohapten-Modell wird des Weiteren das sogenannte »p-i concept« diskutiert, wobei »p-i« für »Pharmakologische Interaktion mit Immunrezeptoren« steht. Im Rahmen dieser These wird postuliert, dass manche Arzneistoffe sich direkt und nichtkovalent an immunologische Strukturen wie HLA-Moleküle der Hautzellen oder T-Zellrezeptoren anlagern und so ohne eine Präsentation über Langerhanszellen zu einer Aktivierung von T-Lymphozyten führen (4).

 

Im Gegensatz zu den beschriebenen Reaktionsmöglichkeiten kommt es bei Pseudoallergien zum Beispiel durch NSAIDs, Opiate, Pentamidin oder Röntgenkontrastmittel zu Unverträglichkeitsreaktionen, die in ihrer klinischen Symptomatik fast identisch mit allergischen Reaktionen vom Soforttyp sind. Hier ist eine Aktivierung von Mastzellen zum Beispiel durch Verschiebung des Prostaglandin/Leukotrien-Gleichgewichts zu beobachten, das die Aktivierung von Mastzellen reguliert.

 

Urtikaria und Angioödeme

 

Eine Arzneimittel-induzierte Hautreaktion vom Soforttyp, die somit auch den direkten Bezug zum auslösenden Arzneistoff erlaubt, ist die Urtikaria, die mit circa 30 Prozent eine der häufigsten kutanen Arzneimittelreaktionen ist.

Die Nesselsucht ist durch blassrote bis rote Erhebungen der Haut geprägt, in deren Folge sich Quaddeln oder Erytheme bilden, die in der Größe sehr stark variieren können. Um die Quaddeln herum bilden sich häufig rötliche Reflexerytheme (Abbildung 1). Wie der Name schon sagt: Besonders charakteristisch für die Urtikaria ist der quälende Juckreiz.

 

Ihre Pathogenese ist gut aufgeklärt. Beim ersten Kontakt des Arzneistoffs wird dieser gemäß einer der beschriebenen Mechanismen zum Vollantigen, das TH2-Zellen als Subgruppe von T-Helferzellen aktiviert. Letztere wiederum stimulieren B-Lymphozyten, die für die Antikörperproduktion zuständig sind.

 

Aus bisher noch nicht bekannten Gründen kommt es zur Bildung von Immunglobulin E (IgE)- anstatt von IgA- oder IgG-Antikörpern. Diese lagern sich an Fc-Rezeptoren von Mastzellen und Basophilen an. An diese wiederum bindet sich der Arzneistoff bei einem zweiten Kontakt und löst damit durch Aktivierung und Degranulation der Zellen die eigentliche Immunantwort aus.

 

Freigesetzte Mediatoren wie Histamine, Leukotriene und Interleukine verursachen eine Dilatation der Hautgefäße. Deren Permeabilität ändert sich mit der Folge, dass Plasmaflüssigkeit in das umgebende Hautgewebe gelangt. Es ist die Stimulierung von Nervenfasern, die den starken Juckreiz verursacht.

 

Die Rückbildung dauert in der Regel drei bis vier Stunden. Nach maximal zwölf Stunden sind normalerweise keine Hauterscheinungen mehr sichtbar. Allerdings besteht die Gefahr, dass die Gefäßreaktion nach Mastzelldegranulation nicht nur auf die Haut beschränkt bleibt, sondern auch Gefäße der Subkutis betroffen sind.

 

In diesem Fall spricht man von Angioödemen, die durch deutlich sichtbare, tief in der Haut gelegene Schwellungen gekennzeichnet sind. Sie gehen häufig mit starken (Spannungs)Schmerzen einher.

Angioödeme entstehen vor allem im Lippen- und Augenbereich (Abbildung 2). Seltener sind Schwellungen des Kehlkopfbereiches und der Zunge. Diese sind jedoch umso dramatischer als dass sie zu Atemnot führen können. Zur Therapie von Angioödemen werden Antihistaminika und/oder Glucocorticoide eingesetzt. Bei Schwellungen am Kehlkopf mit Atemnot kann die Gabe von Adrenalin und Sauerstoff unumgänglich werden.

 

Urtikaria und Angioödeme sind oftmals auch Vorboten eines anaphylaktischen Schocks mit Blutdruckabfall, Tachykardie und Bewusstlosigkeit. Da auch der anaphylaktische Schock lebensbedrohlich ist, ist die sofortige intensivmedizinische Therapie unerlässlich.

 

Fast alle Arzneistoffe können eine Urtikaria hervorrufen. Spezifische Antibiotika wie Amoxicillin, Ampicillin, Cephalosporine, Flucloxacillin, Penicillin V, Piperacillin, Sulfamethoxazol, Virustatika wie Aciclovir, Zidovudin, Antimykotika wie Ketoconazol und Miconazol, das Tuberkulostatikum Isoniazid, die Antiepileptika Carbamazepin und Ethosuximid, das Antiarrhytmikum Amiodaron, der Thrombozytenaggregationshemmer Ticlopidin, das Zytostatikum/Antirheumatikum Methotrexat sowie die Schilddrüsentherapeutika Thiamazol und Thiouracil gelten als Substanzen, die häufiger als andere für die Entstehung einer Urtikaria verantwortlich sind (5).

 

Die Tatsache, dass ein erneuter Kontakt immer wieder eine Immunantwort auslöst, macht es sinnvoll, dass Urtikaria-Patienten einen entsprechenden Allergiepass bei sich tragen.

 

Maku(lopapu)löse Exantheme

 

Circa 40 Prozent aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen an der Haut äußern sich als makulöse und makulopapulöse Exantheme. Ihr klinisches Erscheinungsbild ist äußerst vielfältig: Die für sie typischen Effloreszenzen unterscheiden sich in ihrer Größe, ihrer Form, ihrer Farbe und ihrer Lokalisation und reichen von kleinen Flecken bis zu erhabenen Herden, die durch entzündliche Infiltrate gekennzeichnet sind.

Ähneln Arzeimittelexantheme häufig infektiösen Hauterkrankungen, so bezeichnet man ihre diversen Erscheinungen auch als morbilliforme (masernähnlich), rubeoliforme (rötelähnlich) und skarlatiniforme (scharlachähnlich) Exantheme (Abbildung 3). Es gibt darüber hinaus jedoch noch sehr viele morphologisch andersartige makulöse Arzneimittelexantheme, die beispielsweise gyriert oder großfleckig und -flächig sind. Makulöse und makulopapulöse Arzneimittelexantheme können innerhalb von acht Wochen nach Beginn der Arzneimitteleinnahme auftreten. 

Die meisten kleinfleckigen Arzneimittel­exantheme entwickeln sich schon zwischen dem ersten und dritten Tag nach Medikationsbeginn. Sie werden als Früh­exantheme bezeichnet. Es gibt jedoch auch viele Exantheme, die erst im Laufe des siebenten bis zwölften Tags nach Arzneimittelgabe, also verzögert auftreten. Relativ selten sind Spätexantheme, die frühestens zwei Wochen nach Arzneistoffgabe sichtbar werden. Als Auslöser der Exantheme wird eine Typ IV-Reaktion diskutiert. Dabei kommt es durch den Arzneistoff vor allem zu einer Aktivierung von T-Helferzellen vom TH1-Typ und somit zur vermehrten Bildung von Entzündungsmediatoren.

Da sich Symptome oft erst zeigen, wenn der Arzneistoff schon abgesetzt wurde, ist es für Ärzte und Apotheker im Gegensatz zur Urtikaria häufig sehr schwer, das auslösende Medikament zu identifizieren. Zudem erscheinen kutane Nebenwirkungen Exanthem auslösender Arzneistoffe durchaus nicht immer morphologisch gleich. Derselbe dermatopathogene Arzneistoff kann möglicherweise bei dem einen Patienten zu morbilliformen, beim anderen Patienten hingegen zu rubeoliformen Exanthemen führen.

 

Für fast alle Medikamente ist das Auftreten makulöser und makulopapulöser Exantheme beschrieben worden. Bei einigen Arzneistoffen ist das Risiko jedoch deutlich erhöht. Hierzu gehören Antibiotika und hier unter anderem Aminopenicilline, Sulfonamide oder Cephalosporine, aber auch Antiepileptika oder Allopurinol (6,7).

 

Meistens treten makulöse und makulopapulöse Exantheme ohne Mitbeteiligung weiterer Organe auf und klingen nach Absetzen des Arzneistoffs nach einigen Tagen spontan wieder ab. Manchmal jedoch können sie in noch schwerwiegendere Hautreaktionen münden.

Minor- und Major-Erytheme

 

Als verzögert auftretende Immunreaktion an der Haut ist das in circa fünf Prozent der kutanen Arzneimittelnebenwirkungs-Fälle auftretende Erythema exsudativum multiforme (EEM) bekannt. Dieses geht mit Kokarden vorwiegend im Hand- und Fußbereich einher. Die »schießscheibenartigen« Effloreszenzen sind meist scharf begrenzt, kreisrund und im Durchschnitt wenige Zentimeter groß.

Beim »EEM minor« ist die Blasenbildung nur schwach ausgeprägt. Das »EEM major« dagegen zeigt eine generalisierte Blasenbildung. Es kann zu Erosionen der Schleimhäute kommen. Der Übergang zum Stevens-Johnson-Syndrom ist fließend. Der auslösende Arzneistoff scheint bei der verspätet auftretenden Immunreaktion vor allem auch zytotoxische T-Zellen zu aktivieren, die die Keratinozyten in der Epidermis angreifen, so dass es zur Blasenbildung kommt. Mit ebenfalls fünf Prozent ist das fixe Arzneimittelexanthem ähnlich oft wie das EEM zu beobachten. Ebenso gibt es in der Pathogenese einige Gemeinsamkeiten. Die zentrale Rolle spielen auch hier CD8+-Zellen, die für die epidermalen Schädigungen verantwortlich sind.

Die runden bis ovalen Erytheme sind anfangs oft ödematös, bevor sich gegebenenfalls Blasen bilden. Nach einiger Zeit verfärben sich die Erytheme zu dunkleren blau- bis braunroten Flecken (Abbildung 4). Nach Abheilung können braune Pigmentierungen bestehen bleiben. Im Allgemeinen verläuft die Erkrankung harmlos, nur in seltenen Fällen kommt es zu einem generalisiertem bullösen fixen Arzneimittelexanthem.

 

Charakteristisch für das fixe Arzneimittelexanthem ist, dass es bei erneutem Kontakt mit dem Arzneistoff an derselben Stelle auftritt. Vermutet wird, dass dort nach erster Einwanderung in die Epidermis über Jahre spezifische, Effektor-Memory-T-Zellen-ähnliche CD8+-Zellen persistieren und nach erneuter Exposition des Arzneistoffs reaktiviert werden (8).

 

Häufigste Auslöser des fixen Arzneimittelexanthems sind Sulfonamide einschließlich Cotrimoxazol sowie Tetracycline, Barbiturate, Metamizol, Acetylsalicylsäure, Dapson und Chinin (5).

 

Schwerste Komplikationen

 

Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) fand bereits Erwähnung und hat ebenso wie die Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) als schwerste Arzneimittelreaktion der Haut traurige Berühmtheit erlangt.

 

Hier soll zunächst jedoch das auch als DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptom) bezeichnete Hypersensitivitätssyndrom mit einer geschätzten Häufigkeit von 1:1.000 bis 1:10.000 (Letalität: 10 Prozent) nach Medikamentengabe beschrieben werden (9), bei dem nicht nur die Haut, sondern auch weitere Organe und hier insbesondere die Leber beteiligt sind.

 

Charakteristisch ist das späte Auftreten der Reaktion mehrere Wochen nach Gabe des dermatopathogenen Arzneistoffs. Meistens beginnen die Symptome mit morbilliformen oder rubeoliformen Exanthemen begleitet von Fieber und Schwächegefühl. Sehr oft finden sich dann Lymphknotenvergrößerungen. Es werden drei- bis fünffach erhöhte Leberenzymwerte gemessen. Aber auch Niere, Lunge und Herz können von Entzündungen betroffen sein.

Als häufig DRESS-auslösend sind Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital), Sulfonamide, Allopurinol, Strontiumranelat, Minocyclin und Nevirapin bekannt. In der Pathogenese scheint neben der Initiierung von Entzündungsreaktionen auch die Aktivierung von Herpes-Viren entscheidend zu sein (10). Angesichts der Organbeteiligung kann die systemische Steroidtherapie angezeigt sein. Die jährliche Inzidenz von SJS und TEN (früher: medikamentöses Lyell-Syndrom) liegt bei circa 1,8 pro eine Million Patienten. 

Gekennzeichnet sind SJS und TEN durch Erytheme mit ausgedehnter Blasenbildung, die an Verbrennungen erinnern. SJS und TEN werden immunologisch vermittelt. Beteiligt sind zahlreiche epidermale zytotoxische T-Zellen (CD8+-Zellen), die zur Apoptose von Keratinozyten führen. Kommt es im Vorfeld zu erosiven Schleimhautveränderungen, so können Mundhöhle, Lippen und Bindehaut, aber auch Nasen-, Anal- oder Bronchialschleimhäute betroffen sein (11).

 

SJS und TEN gehen mit Fieber und Grippe-ähnlichen Symptomen einher. Es kommt zu Hautablösungen, wobei die Epidermolyse beim SJS auf weniger als 10 Prozent der Körperoberfläche begrenzt ist. Bei der TEN kann die Hautablösung über 30 Prozent betragen (Abbildungen 5 und 6).

 

Neben Komplikationen im Augenbereich und pulmonalen Schädigungen treten häufig lebensbedrohliche Sepsen ein. Die Mortalität beim SJS beträgt 10 Prozent, bei der TEN mehr als 30 Prozent.

 

Aufgrund der Schwere der Erkrankungen werden SJS- beziehungsweise TEN-auslösende Arzneistoffe im internationalen Register für schwere Hautreaktionen »RegiSCAR« (Register for severe cutaneous adverse reaction) geführt. Hier sind unter anderem Allopurinol, Carbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfadiazin, Meloxicam, Piroxicam und Nevirapin aufgelistet.

 

Aber auch bei Paracetamol sowie NSAR wie Naproxen und Ibuprofen können schwere Hautreaktionen auftreten. Eindringlich hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA im vergangenen Jahr vor schwerwiegenden Hautreaktionen durch diese Analgetika gewarnt. Ihre Verpackungen müssten zukünftig einen warnenden Hinweis tragen.

 

Auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat Zulassungsinhaber der genannten Arzneistoffe aufgefordert, ihre Produktinformationen um Hinweise auf die Gefahr schwerer Hautreaktionen zu ergänzen.

 

Treten die beschriebenen Hautreaktionen auf, müssen sofort alle Arzneimittel abgesetzt werden. Bei Hautablösungen zu mehr als 30 Prozent werden die Patienten in Verbrennungseinheiten verlegt. Bei Zeichen einer Infektion oder Septikämie wird eine Antibiose unumgänglich. Besondere Bedeutung kommt der ophthalmologischen Betreuung der Patienten zu.

 

Genetische Prädisposition

 

Es mehren sich die Hinweise für einen Zusammenhang zwischen genetischen Markern (Allele) und schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen an der Haut. So konnte für das Auftreten von SJS/TEN nach Gabe von Carbamazepin ein Bezug zum HLA-A*3101-Allel gezeigt werden. Gemäß zweier retrospektiver, genomweiter Assoziationsstudien scheinen Europäer und Japaner, die dieses spezifische HLA-Gen tragen, besonders prädestiniert für das Auftreten schwerer Hautreaktionen infolge Gabe des Antikonvulsivums zu sein (12, 13).

 

Das HLA-A*3101-Allel zeigt bei Europäern eine Häufigkeit von zwei- bis sechs Prozent. Bei dieser Population steigt das Risiko, eine Carbamazepin assoziierte Hautreaktion zu entwickeln, von fünf auf 26 Prozent. Bei Japanern liegt die Prävalenz des HLA-A*3101- Allels bei neun Prozent. Das Risiko schwerwiegender Hautereignisse liegt bei 61 Prozent.

 

Falls bei einem europäischen oder asiatischen Patienten das HLA-A*3101- Allel nachgewiesen wird, sollte auf eine Carbamazepin-Therapie verzichtet und auf einen alternativen Arzneistoff ausgewichen werden.

 

Auch das Allel HLA-B*-1502 ist als Risikogen bei der Entstehung Carbamazepin-assoziierter SJS/TEN identifiziert worden. Seit bei Patienten asiatischer Herkunft vor Therapiebeginn ein Gentest durchgeführt wird, ist in einem Kollektiv von fast 5000 Patienten kein Fall von SJS/TEN mehr aufgetreten (14). Daher wird asiatischen Patienten empfohlen, vor einer Therapie mit Carbamazepin den HLA-B*1502–Genotyp abzuklären. In Europa ist HLA-B*1502 dagegen sehr selten, ein Gentest wird daher nicht empfohlen.

 

Neue Wirkstoffe, neue Resonanz

 

Neben immunologischen Prozessen als Ursachen kutaner Arzneimittelreaktionen (90 Prozent) können unerwünschte Wirkungen an der Haut auch durch direkte pharmakologische Effekte spezifischer Arzneistoffe entstehen. Bekannt ist, dass die topische beziehungsweise systemische Glucocorticoid-Langzeittherapie zur Hautatrophie führen kann (15). Glucocorticoide beeinflussen die Aktivität und Proliferation von Fibroblasten, die für den Aufbau und Aufrechterhaltung der kollagenreichen Dermis verantwortlich sind.

Basis der medikamenteninduzierten Gingivahyperplasie (Abbildung 7) wiederum ist eine exzessive Proliferation von Fibroblasten und Vermehrung von Kollagen im Bereich des Zahnfleisches. Zahnfleischwucherungen können durch Phenytoin, Ciclosporin A, aber auch durch Nifedipin und Amlodipin ausgelöst werden (16). Ursache scheint ein verminderter Kollagenabbau zu sein, der Calciumionen-abhängig vermittelt ist.

 

Dermatopathologisch von Relevanz ist auch der verstärkte Einsatz spezifischer Tumortherapeutika und hier insbesondere von Wirkstoffen, die in die Signalkaskade des epidermalen Wachstumsfaktors EGF eingreifen.

In der Therapie zahlreicher solider Tumoren wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, dem metastasierten Pankreas- oder dem metastasierendem Darmkrebs hat sich die Hemmung des überaktivierten EGF-Rezeptors zum Beispiel durch die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab oder die Tyrosinkinase-Inhibitoren Erlotinib, Geftinib und Afatinib als wirksamer Therapieansatz erwiesen.

 

Das gleichzeitige Auftreten kutaner Nebenwirkungen ist folgerichtig, da EGF nicht nur das Wachstum von Krebszellen, sondern auch das von Zellen epithelialen Ursprungs und so auch das von Hautzellen und Haarfollikeln fördert. Ein Großteil der mit EGF-Inhibitoren behandelten Patienten entwickelt akneähnliche Hautausschläge ohne Komedone im Gesicht sowie auf Brust und Rücken, die auch als »rash« bezeichnet werden.

 

Zwar sprechen derartige Hautausschläge dafür, dass die Tumortherapie anschlägt, doch sind sie für die betroffenen Patienten noch zusätzlich belastend. Hier sollte darauf geachtet werden, dass die Dosis der Tumortherapeutika nicht minimiert beziehungsweise die Tumortherapie ganz abgebrochen wird, sondern dass speziell geschulte Dermatologen hinzugezogen werden. /

 

Literatur beim Verfasser

 

Der Autor

Burkhard Kleuser studierte von 1984 bis 1988 Chemie und Lebensmittelchemie sowie von 1990 bis 1994 Biochemie und Molekularbiologie an den Universitäten Wuppertal und Hamburg. Nach seiner Promotion 1994 und seiner Postdoktorandenzeit am Medical Center, Georgetown University, Washington D.C., USA, war er von 1997 bis 2002 als wissenschaftlicher Assistent und Oberassistent am Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin tätig, bevor er sich 2002 habilitierte und im selben Jahr auch die Lehrbefähigung für das Fach Pharmakologie und Toxikologie erhielt. Kleuser wurde 2006 zum Universitätsprofessor (W2) für Pharmakologie und Toxikologie an der Freien Universität Berlin berufen. Seit 2009 bekleidet er den Lehrstuhl für Toxikologie an der Universität Potsdam.

 

Professor Dr. Burkhard Kleuser Lehrstuhl für Toxikologie, Mathematisch Naturwissenschaftliche Fakultät, Universität Potsdam, Arthur-Scheunert Allee 114-116, 14558 Potsdam E-Mail: kleuser(at)uni-potsdam.de

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