Kombitherapie wird der Schlüssel zum Erfolg sein

Viren haben keinen eigenen Stoffwechsel, sondern nutzen den ihrer Wirtszellen. Um diese nicht zu schädigen, versucht man, therapeutisch vorrangig virusspezifische Targets zu adressieren, erklärte Schubert-Zsilavecz im letzten Vortrag des digitalen Formats pharmacon@home am Freitagabend. Dazu muss man das Virus genauestens kennen.

Seiner Einschätzung nach sind die Kandidaten, die intrazellulär die Virusvermehrung hemmen, am vielversprechendsten, doch lohne es sich, den gesamten Zyklus vom Andocken an die Wirtszelle bis zur Freisetzung der neuen Viren genauestens zu untersuchen. »Dieser Ansatz hat sich auch bei HIV und Hepatitis C bewährt und so müssen wir es auch bei Covid-19 machen, wenn wir erfolgreich sein wollen«, so der Professor für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität Frankfurt am Main.

Im Grunde gibt es sechs übergeordnete Prinzipien, um dem Virus das Handwerk zu legen, ähnlich wie es von HIV und HCV bekannt ist:

• Spezifische Antikörper neutralisieren die Coronaviren, bevor sie die Wirtszellen erreichen.
• Entry-Inhibitoren hemmen das Andocken des Virus an die Wirtszelle. SARS-CoV-2 tut dies über sein Spike-Protein an den ACE2-Rezeptor.
• Fusions-Inhibitoren verhindern das Verschmelzen mit der Wirtszelle.
• RNA-Polymerase-Inhibitoren stoppen die virale RNA-Synthese, also die Replikation.
• Protease-Inhibitoren behindern die Spaltung der translatierten viralen Vorläuferproteine in ihre endgültige Form.
• Release-Inhibitoren vereiteln, dass die neu gebildeten Viren freigesetzt werden.

Für fast all diese Stadien gibt es bereits Arzneistoffkandidaten gegen SARS-CoV-2. In vitro gebe es mit monoklonalen Antikörpern, zum Beispiel 47D11 einer Kölner Forschungsgruppe, gute Erfolge, aber noch keine Daten aus klinischen Studien, informierte Schubert-Zsilavecz. Gleiches gelte für rekombinant hergestelltes ACE2 (rhACE2) als Entry-Inhibitor, das in hohen Dosen als löslicher Rezeptor die Viren vor dem Zelleintritt abfangen sollen. Phase-II-Studien laufen hiermit bereits.

Eine andere Form von Entry-Inhibitoren sind Hemmstoffe der Serin-Protease TMPRSS2. Dieses körpereigene Enzym an der Zelloberfläche spaltet das Spike-Protein von SARS-CoV-2, mit dem es andockt. Erst nach dieser Spaltung kann das Virus in die Zelle eintreten. »Hier haben wir mit Camostat (Foipan®) bereits einen Vertreter dieser Wirkstoffklasse«, so Schubert-Zsilavecz. In Japan wird der Arzneistoff bei chronischer Pankreatitis und postoperativer Refluxösophagitis eingesetzt. Für Covid-19 gibt es noch keine Zulassung und bislang nur In-vitro-Daten, die auf eine Wirksamkeit hinweisen. Klinische Studien laufen.