 |  | Burkhard Kleuser |
 |
19.07.2026 08:00 Uhr |
Das Prinzip der RNA-Interferenz mittels siRNA wurde erstmals 2018 mit Patisiran erfolgreich am Menschen eingesetzt. Genau wie die Antisense-Oligonukleotide wird es bei der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie der Stadien 1 und 2 eingesetzt.
Patisiran besteht aus einer doppelsträngigen, kleinen interferierenden Ribonukleinsäure (siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz der mRNA von mutiertem und Wildtyp-Transthyretin abzielt. In der Zelle bindet die siRNA an den Proteinkomplex RISC (RNA-induced silencing complex). Dieser Komplex trennt die beiden RNA-Stränge auf, baut den Passagierstrang ab und behält den Leitstrang als präzise Suchschablone. Der so aktivierte RISC-Komplex scannt nun die Zelle nach der körpereigenen mRNA, die für Transthyretin kodiert, und baut diese ab. Transthyretin kann somit nicht mehr gebildet werden.
Patisiran ist eine Lipid-Nanopartikel-Zubereitung, um die siRNA in die Zellen einzuschleusen, und wird mittels intravenöser Infusion einmal alle drei Wochen verabreicht. Bei dieser Applikation senkt Patisiran das Transthyretin um etwa 80 bis 90 Prozent.
Die entscheidende Grundlage für die Zulassung war die APOLLO-Studie, eine Phase-III-Studie bei Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie (41). Dabei zeigte sich im Neuropathy Impairment Score, dass Patisiran die neurologische Verschlechterung signifikant verlangsamte. Allerdings traten sehr häufig periphere Ödeme und infusionsbedingte Reaktionen auf, sodass eine Prämedikation aus Glucocorticoiden, Paracetamol und Antihistaminika notwendig ist.
Eine Weiterentwicklung der siRNA-Therapie stellte 2022 Vutrisiran dar. Hier ist die siRNA kovalent (ähnlich wie bei Eplontersen) an GalNAc gebunden, sodass spezifisch Hepatozyten angesteuert werden. Vutrisiran muss daher nicht mehr in Lipidnanopartikel verpackt werden und kann subkutan alle drei Monate angewendet werden. Damit ist auch das Risiko infusionsbedingter Reaktionen sehr viel geringer und eine Prämedikation nicht notwendig.
Vutrisiran wird ebenfalls bei der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie im Stadium 1 und 2 eingesetzt. Klinisch zeigte die HELIOS-A-Studie, dass die Wirksamkeit mindestens vergleichbar mit jener von Patisiran ist (42).
Besonders interessant ist, dass Vutrisiran in der HELIOS-B-Studie auch bei der ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie zu einer Reduktion von Mortalität und kardiovaskulären Ereignissen beitrug (43). Daher wurde die Zulassung auf die hereditäre und Wildtyp-ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie erweitert. Damit verfügt Vutrisiran über ein besonders breites Anwendungsgebiet.
