Amyloidosen

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Innovative Therapie verzögert Progression

Der Begriff »Amyloid« wurde erstmals im 19. Jahrhundert von Rudolf Virchow geprägt (1). Bei histologischen Gewebeuntersuchungen beobachtete Virchow Ablagerungen, die sich mit Jod ähnlich anfärben ließen wie Stärke (lateinisch: amylum). Aufgrund dieser charakteristischen Färbereaktion ging er zunächst davon aus, dass es sich um stärkeähnliche Moleküle handle, und führte den Begriff Amyloid ein.

Erst sehr viel später wurde erkannt, dass Amyloidablagerungen nicht aus Kohlenhydraten, sondern überwiegend aus fehlgefalteten Proteinen bestehen. Trotzdem blieb die Bezeichnung »Amyloid« erhalten und wird bis heute für die charakteristischen fibrillären Proteinablagerungen verwendet.

Im Verlauf der Krankheitsentstehung kommt es zu einer Konformationsänderung der normalerweise löslichen Proteine, bei der anstelle einer überwiegend α-helikalen Struktur eine fehlgefaltete β-Faltblatt-Struktur entsteht. Diese Veränderung begünstigt die Aggregation zu stabilen, unlöslichen Fibrillen, die sich im Interstitium verschiedener Gewebe und Organe ablagern. Die Amyloidablagerungen verursachen eine fortschreitende Destruktion der physiologischen Gewebearchitektur. Diese geht mit einer zunehmenden Einschränkung der Organfunktion einher, die letztlich zu einer progredienten Organdysfunktion führt (2).

Die klinische Symptomatik der Amyloidosen ist sehr unterschiedlich und hängt sowohl vom jeweiligen Vorläuferprotein als auch vom betroffenen Organ und dem Ausmaß der Organbeteiligung ab (3).

Die Klassifizierung erfolgt anhand des Vorläuferproteins, aus dem die Amyloidfibrillen gebildet werden. Bislang wurden mehr als 40 verschiedene körpereigene Proteine identifiziert, die zur Fehlfaltung und anschließenden Amyloidbildung neigen (4). Je nach Vorläuferprotein können systemische oder ausschließlich lokalisierte Amyloidosen entstehen.

Da die Symptome anfangs meist unspezifisch sind, etwa Müdigkeit, Gewichtsverlust, Luftnot oder Sensibilitätsstörungen, wird die Diagnose oft erst in fortgeschrittenen Stadien gestellt. Die meisten Amyloidosen gehen auf drei Vorläuferproteine zurück:

• die Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose),
• die Serum-Amyloid-A-Amyloidose (AA-Amyloidose) sowie
• die Transthyretin-Amyloidose (ATTR-Amyloidose) (4).

Die Leichtketten-(AL-)Amyloidose entsteht bei einer klonalen Erkrankung von Antikörper-produzierenden Plasmazellen (5). Dabei produzieren entartete Plasmazellen vermehrt monoklonale Immunglobulin-Leichtketten, die nicht zu vollständigen Antikörpern zusammengesetzt, sondern in freier Form von den Plasmazellen sezerniert werden. Die Leichtketten oder deren Fragmente sind strukturell instabil und neigen zu Fehlfaltungen, die sich als β-Faltblatt-reiche Amyloidfibrillen in verschiedenen Geweben ablagern.

Meist liegt als Grunderkrankung eine monoklonale Gammopathie oder ein multiples Myelom vor. Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) ist eine gutartige Vorstufe einer Plasmazellerkrankung und häufig ein Zufallsbefund bei routinemäßigen Blutuntersuchungen. Sie wird bei etwa 3 bis 5 Prozent der Personen über 50 Jahren nachgewiesen. Das multiple Myelom hingegen ist eine maligne Erkrankung, die durch eine ausgeprägte klonale Expansion entarteter Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert ist.

Das Risiko, eine AL-Amyloidose zu entwickeln, beträgt sowohl bei MGUS als auch beim multiplen Myelom etwa 1 Prozent (6).

Die AL-Amyloidose kann nahezu jedes Organ betreffen, wobei Herz, Nieren, peripheres Nervensystem sowie Gastrointestinaltrakt und Leber besonders häufig betroffen sind (Tabelle 1).

Zusätzlich zur Ablagerung des Amyloids im Myokard wird auch eine direkte zelltoxische Wirkung der freien Leichtketten in Kardiomyozyten diskutiert. Kardial manifestiert sich die Erkrankung typischerweise als Herzinsuffizienz mit Dyspnoe und peripheren Ödemen. Häufig findet sich eine linksventrikuläre Wandverdickung, begleitet von Arrhythmien. Auffällig ist, dass Patienten Betablocker und ACE-Hemmer oft schlecht tolerieren.

Bei renaler Beteiligung kommt es häufig zum nephrotischen Syndrom mit ausgeprägter Proteinurie bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz. Neurologisch treten sowohl periphere sensomotorische Polyneuropathien als auch autonome Dysfunktionen auf, die sich in einer gestörten gastrointestinalen Motilität und Blasenfunktion äußern können. Die Ablagerung von Amyloid in der Leber kann Lebervolumen und Lebersteifigkeit erhöhen (7).

Insgesamt ist das Krankheitsbild unspezifisch und schleichend, was eine frühe Diagnose erschwert. Typische Symptome können Ödeme, Dyspnoe und Sensibilitätsstörungen sein. Ein Karpaltunnelsyndrom kann ein frühes Warnzeichen sein. Denn durch lokale Amyloidablagerungen im Karpaltunnelgewebe kann es zu einer Einengung des Medianusnervs im Handgelenk kommen, was zu den typischen Sensibilitätsstörungen und Schmerzen in der Hand führt (8).

Die Serum-Amyloid-A-(AA-)Amyloidose tritt bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen auf, vor allem bei rheumatoider Arthritis und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Darüber hinaus können auch chronische bakterielle und virale Infektionen, beispielsweise Tuberkulose oder eine HIV-Infektion, eine Amyloidbildung begünstigen.

Ursache ist eine dauerhaft gesteigerte Bildung des Akut-Phase-Proteins Serum-Amyloid A (SAA) in der Leber (9). Normalerweise ist SAA an der Immunabwehr und der Geweberegeneration beteiligt. Bei anhaltend erhöhten SAA-Spiegeln kommt es nach der proteolytischen Prozessierung jedoch zur Fehlfaltung und Aggregation der N-terminalen Proteinfragmente.

Charakteristisch: Eine AA-Amyloidose entwickelt sich in der Regel erst nach einer langjährigen, häufig über mehr als zehn Jahre persistierenden und unzureichend behandelten Entzündung oder Infektion (10).

Am häufigsten finden sich Ablagerungen fehlgefalteter SAA-Fragmente in der Niere. Die Erkrankung manifestiert sich daher typischerweise zunächst mit einer zunehmenden Proteinurie, die in ein nephrotisches Syndrom übergehen und schließlich zur terminalen Niereninsuffizienz führen kann. Auch der Gastrointestinaltrakt kann betroffen sein, was sich in Appetitlosigkeit und Übelkeit äußern kann. Seltener sind Herz und Nervensystem involviert (11) (Tabelle 1).

Die Prävalenz der AA-Amyloidose ist in den industrialisierten Ländern in den letzten Jahren deutlich zurückgegangen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass chronisch-entzündliche Erkrankungen heute frühzeitig und effektiv behandelt werden. Zudem senken moderne Biologika die zugrunde liegende Entzündungsaktivität sowie die SAA-Spiegel deutlich (12).

Die Transthyretin-(ATTR-)Amyloidose ist eine systemische Amyloidose, bei der fehlgefaltetes Transthyretin die Amyloidfibrillen bildet. Transthyretin ist ein Transportprotein für das Schilddrüsenhormon Thyroxin im Blutplasma und in der Liquorflüssigkeit. Es wird überwiegend in der Leber synthetisiert und zu einem geringeren Anteil im Plexus choroideus, einer spezialisierten Struktur der Hirnventrikel, die für die Produktion des Liquors verantwortlich ist (13).

Transthyretin besteht aus vier identischen Untereinheiten, die jeweils β-Faltblatt-Strukturen aufweisen. Nur in der Form des Tetramers entstehen Bindungstaschen, an denen Thyroxin binden kann (14). Zusätzlich bildet das Tetramer auch Komplexe mit dem Retinol-bindenden Protein, das für den Vitamin-A-Transport zuständig ist. Aufgrund seiner geringen Größe würde das Retinol-bindende Protein sonst über die Niere ausgeschieden (15).

Trotz der hohen Anzahl an möglichen Mutationen kommt die ATTRv selten vor: Weltweit sind schätzungsweise 50.000 Personen betroffen. Die tatsächliche Zahl dürfte jedoch höher liegen, da die Erkrankung aufgrund ihrer unspezifischen Symptomatik häufig erst spät oder nicht erkannt wird (16).

Da Transthyretin sowohl im Blut als auch im Liquor vorkommt, kann die erbliche Variante je nach zugrunde liegender Mutation zu einer Polyneuropathie, einer Kardiomyopathie oder zu gemischten Formen führen. Nieren und Gastrointestinaltrakt sind in der Regel weniger stark betroffen (Tabelle 1) (17). Auch das Alter bei Erstmanifestation sowie die Progressionsgeschwindigkeit variieren erheblich und hängen maßgeblich von der jeweiligen Mutation ab (18).

Die Wildtyp-ATTR-Amyloidose (ATTRwt) entsteht nicht durch eine genetische Mutation, sondern durch altersabhängige Fehlfaltung des normalen Transthyretins. Die genaue Ursache dieser Destabilisierung ist nicht vollständig bekannt. Posttranslationale Modifikationen sowie oxidativer Stress werden diskutiert (19).

Besonders betroffen ist das Herz mit einer Kardiomyopathie sowie Arrhythmien. Die Erkrankung kann von milden Polyneuropathien begleitet sein; isolierte Neuropathien wie bei der ATTRv treten jedoch fast nie auf. Ähnlich wie bei der AL-Amyloidose findet man häufig als erstes Zeichen ein Karpaltunnelsyndrom (20).

Die Wildtyp-Amyloidose ist deutlich unterdiagnostiziert und kommt wahrscheinlich sehr viel häufiger vor als lange angenommen. Autopsiedaten belegen, dass 25 Prozent aller Menschen über 85 Jahre Transthyretin-Ablagerungen im Herzen aufweisen.

Tatsächlich ist bei bis zu 15 Prozent der Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion eine ATTRwt die Ursache (21).

Amyloidosen werden häufig erst verzögert diagnostiziert, mitunter erst mehrere Jahre nach Auftreten der ersten Symptome (22). Zum einen sind Amyloidosen seltene Erkrankungen und werden daher im klinischen Alltag häufig nicht unmittelbar in Betracht gezogen. Zum anderen fehlen insbesondere in frühen Krankheitsstadien oft charakteristische Leitsymptome.

Der klinische Verdacht ergibt sich häufig erst aus der Kombination von Organmanifestationen, beispielsweise einer unklaren Herzinsuffizienz, Proteinurie, Polyneuropathie oder Hepatomegalie (23). Die Diagnose ist aufwendig.

Jedoch ist das frühzeitige Erkennen der Erkrankung entscheidend, da eine möglichst frühe Therapieeinleitung wesentlich zum Behandlungserfolg und zur Verhinderung irreversibler Organschäden beiträgt. Die Therapie richtet sich nach dem jeweiligen Amyloidtyp sowie dem Ausmaß der Organbeteiligung. Grundsätzlich besteht das Ziel darin, die Bildung neuer Amyloidfibrillen zu verhindern, die Progression der Organbeteiligung aufzuhalten und bestehende Symptome zu lindern.

Die Therapie der AA-Amyloidose ist vor allem dann erfolgreich, wenn die zugrunde liegende chronisch entzündliche Erkrankung konsequent und frühzeitig behandelt wird. Das verursachende Akut-Phase-Protein SAA sollte dauerhaft auf Zielwerte im Serum unter 10 mg/L gesenkt werden (26).

Moderne immunmodulatorische Therapien, insbesondere Zytokinblockade gegen TNF-α oder Interleukin-1, können zu einer effektiven Kontrolle der Entzündung und damit zum Rückgang der Symptome beitragen.

Die Behandlung der AL-Amyloidose zielt primär darauf ab, die Produktion der pathologischen freien Leichtketten möglichst rasch zu verhindern. Da entartete Plasmazellen die Ursache der Erkrankung sind, orientiert sich die Therapie grundsätzlich an den Behandlungskonzepten des multiplen Myeloms (28).

Im Mittelpunkt steht daher die Eliminierung beziehungsweise Suppression des pathologischen Plasmazellklons im Knochenmark. Hierfür werden heute vor allem Kombitherapien eingesetzt, die aus einem Proteasom-Inhibitor, Corticosteroiden und weiteren antineoplastischen Substanzen bestehen.

Einen zentralen Stellenwert hat der Proteasom-Inhibitor Bortezomib, häufig kombiniert mit Cyclophosphamid und Dexamethason. Zusätzlich wird zunehmend der monoklonale Antikörper Daratumumab eingesetzt, der gegen CD38-positive Plasmazellen gerichtet ist und deren Zelltod auslöst (29). Aufgrund der exzellenten Ergebnisse ist diese Vierfachkombination, auch als DaraCyBorD bezeichnet, Standard bei neu diagnostizierten Patienten mit AL-Amyloidose.

Bei geeigneten Patienten kann außerdem eine hoch dosierte Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation erfolgen. Aufgrund der häufig ausgeprägten Organbeteiligung, insbesondere des Herzens, kommt jedoch nur ein sehr geringer Teil der Betroffenen dafür infrage (30).

Insgesamt haben die aktuellen Kombinationstherapien die Prognose und Überlebensraten von Patienten mit AL-Amyloidose in den letzten Jahren deutlich verbessert.

Früher stellte die Lebertransplantation die einzige Therapieoption der hereditären ATTR-Amyloidose (ATTRv) dar, da die Leber den überwiegenden Teil des mutierten Transthyretins produziert. Die Wildtyp-ATTR-Amyloidose (ATTRwt) wurde im Wesentlichen symptomatisch behandelt, da keine spezifischen Therapieoptionen zur Verfügung standen.

Heute existieren mehrere Medikamente, die den Krankheitsverlauf beider ATTR-Formen deutlich verlangsamen können (Tabelle 2). Die Arzneistoffe greifen an unterschiedlichen Stellen der Amyloidkaskade an (Grafik). Sogenannte Transthyretin-Stabilisatoren wie Tafamidis stabilisieren das tetramere Transthyretin-Protein und verhindern dadurch dessen Zerfall in Monomere sowie die anschließende Fehlfaltung. Dagegen hemmen moderne Gene-Silencing-Therapeutika wie Antisense-Oligonukleotide oder Sirane die Produktion des krankheitsverursachenden Transthyretins bereits auf Ebene der mRNA in der Leber (31).

Der erste Transthyretin-Stabilisator wurde 2011 mit Tafamidis zugelassen. Der Wirkstoff dockt selektiv an die Thyroxin-Bindungsstellen des Transthyretin-Tetramers an. Dadurch wird die räumliche Struktur des Tetramers stabilisiert und dessen Zerfall in seine Monomere deutlich verlangsamt. Gerade die Dissoziation des Tetramers gilt als der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Pathogenese der ATTR-Amyloidose, da nur die Monomere fehlgefaltet sein und Amyloidfibrillen bilden können.

Tafamidis greift somit früh in die Amyloidkaskade ein und verlangsamt die weitere Fibrillenbildung, hat jedoch keinen Einfluss auf bestehende Amyloidablagerungen. Es stabilisiert sowohl das Wildtyp-Transthyretin als auch viele mutierte Varianten. Daher ist es für die Behandlung beider ATTR-Formen zugelassen.

Tafamidis steht in Weichkapseln in zwei Stärken zur oralen Anwendung zur Verfügung. Die höhere Dosierung wird zur Behandlung der ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie eingesetzt, während das niedrig dosierte Präparat bei einer ATTR-Amyloidose mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 vorgesehen ist. Dieses frühe Stadium ist typischerweise durch milde sensible Symptome wie Kribbeln, Parästhesien oder Taubheitsgefühle gekennzeichnet.

Langzeitstudien, insbesondere die ATTR-ACT-Studie (Tafamidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Clinical Trial) und deren offene Verlängerungsstudien, belegen die mehrere Jahre anhaltende Wirksamkeit des Medikaments bei Patienten mit ATTR und Kardiomyopathie (32). Tafamidis verlangsamt den Krankheitsverlauf deutlich und verbessert das Überleben im Vergleich zur Standardtherapie. Eine kontinuierliche Behandlung über fünf Jahre reduzierte das relative Risiko der Gesamtmortalität um mehr als 40 Prozent.

Acoramidis ist ein neu entwickelter »near-complete stabilizer« des Transthyretin-Tetramers, der 2025 zugelassen wurde. Im Vergleich zu Tafamidis hat Acoramidis eine noch höhere Bindungsaffinität an den Thyroxin-Bindungsstellen des Tetramers. Dadurch bewirkt es eine stärkere und nahezu vollständige Stabilisierung des Transthyretin-Proteins, wodurch der pathologische Dissoziationsprozess zu Monomeren noch effektiver unterdrückt wird (33). Dies wurde sowohl für das Wildtyp-Transthyretin als auch die mutierten Varianten gezeigt.

Acoramidis steht daher – wie Tafamidis – für die Therapie der Wildtyp- und der hereditären ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie zur Verfügung.

Aufgrund der besonders starken Tetramerstabilisierung erscheint Acoramidis pharmakologisch potenter als Tafamidis. Ob es langfristig klinisch überlegen ist, lässt sich noch nicht abschließend beurteilen, da bislang keine direkte Vergleichsstudie zwischen den Wirkstoffen vorliegt.

Neu hinzugekommen ist im November 2025 ein weiterer Transthyretin-Stabilisator, der das therapeutische Spektrum zur Behandlung der neuropathischen Manifestationen erweitert. Diflunisal bietet eine zusätzliche orale Option zur Behandlung von Patienten mit Polyneuropathie im Stadium 1 oder 2 infolge einer hereditären ATTR-Amyloidose. Im Stadium 2 besteht bereits eine deutlich fortgeschrittene Polyneuropathie mit eingeschränkter Gehfähigkeit (35). Damit ist nun auch für dieses Stadium eine orale Therapie mit einem Transthyretin-Stabilisator möglich.

Diflunisal ist ein Difluorphenyl-Derivat der Salicylsäure und ein altbekannter Wirkstoff aus der Gruppe der nicht steroidalen Antiphlogistika. In Europa war er mehrere Jahre lang als Antirheumatikum verfügbar, bevor er aus wirtschaftlichen Gründen vom Markt genommen wurde. Diflunisal hemmt nicht nur die Cyclooxygenase, sondern bindet auch an die Thyroxin-Bindungstasche von Transthyretin, allerdings schwächer als Acoramidis und Tafamidis, und fördert die Tetramerstabilisierung (36).

Patienten sollten zweimal täglich eine Filmtablette à 250 mg einnehmen, am besten zu den Mahlzeiten, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu verringern.

Aus der Hemmung der Cyclooxygenase leiten sich auch die Kontraindikationen ab: aktive gastrointestinale Blutungen, schwere Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber, schweres kardiales Versagen sowie das dritte Schwangerschaftsdrittel und die Stillzeit.

Die Grundlage für die Zulassung war eine Phase-III-Studie mit 130 Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose (37). Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Neuropathy Impairment Score, eines etablierten Scores zur Erfassung neurologischer Defizite bei Polyneuropathien. Dabei zeigte sich unter Diflunisal nach 24 Monaten eine signifikant langsamere Progression der neurologischen Verschlechterung. Allerdings hatte mehr als die Hälfte der Patienten die Behandlung abgebrochen.

Die Behandlung der ATTR-Amyloidose durch sogenanntes Gene Silencing verfolgt das Ziel, die Bildung von Transthyretin bereits auf genetischer oder mRNA-Ebene zu unterdrücken (Grafik, linker Teil). Dadurch wird die Konzentration des fehlfaltungsfähigen Transthyretins im Blut deutlich reduziert.

Da der überwiegende Teil des Transthyretins in der Leber synthetisiert wird, richten sich die Therapien gezielt gegen die hepatische Transthyretin-Bildung. Es kommen vor allem zwei molekulare Strategien zum Einsatz:

• Antisense-Oligonukleotide (ASO) und
• small interfering RNA (siRNA).

Da noch andere Thyroxin-Transportproteine existieren, ist dessen Transport weiterhin gesichert. Allerdings wird durch die verminderte Transthyretin-Bildung indirekt der Vitamin-A-Transport beeinflusst. Daher sollte der Vitamin-A-Status kontrolliert und das Vitamin gegebenenfalls supplementiert werden.

Inotersen war das erste zugelassene Antisense-Oligonukleotid zur Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie und wurde 2018 eingeführt (Tabelle 2). Die selektive Bindung an die Transthyretin-mRNA reduziert sowohl die mutierte als auch die Wildtyp-mRNA, die für Transthyretin kodieren. Dadurch wird die hepatische Synthese von Transthyretin deutlich vermindert, was die zirkulierenden Transthyretin-Spiegel um etwa 70 bis 80 Prozent vom Ausgangswert reduziert.

Inotersen 284 mg wird als subkutane Injektion einmal wöchentlich verabreicht. Es ist zugelassen für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie in den Stadien 1 und 2.

In der Phase-III-Studie (NEURO-TTR) zeigte sich im Neuropathy Impairment Score, dass Inotersen zu einer signifikanten Verlangsamung der neurologischen Erkrankung beiträgt (38). Allerdings ist die Behandlung häufig mit einer verringerten Thrombozytenzahl verknüpft, die bis zur Thrombozytopenie führen kann. Die Thrombozytenzahl muss daher während des gesamten Behandlungszeitraums alle zwei Wochen überprüft werden.

Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie NeuroTTRansform (40). Unter Eplontersen reduzierte sich die mittlere Transthyretin-Konzentration im Serum um etwa 80 Prozent gegenüber dem Ausgangswert, was mit einer Stabilisierung der neurologischen Symptomatik verknüpft war. Der große Vorteil gegenüber Inotersen: Die Thrombozytenzahl bleibt stabil, weshalb keine regelmäßigen engmaschigen Thrombozytenkontrollen erforderlich sind.

Das Prinzip der RNA-Interferenz mittels siRNA wurde erstmals 2018 mit Patisiran erfolgreich am Menschen eingesetzt. Genau wie die Antisense-Oligonukleotide wird es bei der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie der Stadien 1 und 2 eingesetzt.

Patisiran besteht aus einer doppelsträngigen, kleinen interferierenden Ribonukleinsäure (siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz der mRNA von mutiertem und Wildtyp-Transthyretin abzielt. In der Zelle bindet die siRNA an den Proteinkomplex RISC (RNA-induced silencing complex). Dieser Komplex trennt die beiden RNA-Stränge auf, baut den Passagierstrang ab und behält den Leitstrang als präzise Suchschablone. Der so aktivierte RISC-Komplex scannt nun die Zelle nach der körpereigenen mRNA, die für Transthyretin kodiert, und baut diese ab. Transthyretin kann somit nicht mehr gebildet werden.

Patisiran ist eine Lipid-Nanopartikel-Zubereitung, um die siRNA in die Zellen einzuschleusen, und wird mittels intravenöser Infusion einmal alle drei Wochen verabreicht. Bei dieser Applikation senkt Patisiran das Transthyretin um etwa 80 bis 90 Prozent.

Die entscheidende Grundlage für die Zulassung war die APOLLO-Studie, eine Phase-III-Studie bei Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie (41). Dabei zeigte sich im Neuropathy Impairment Score, dass Patisiran die neurologische Verschlechterung signifikant verlangsamte. Allerdings traten sehr häufig periphere Ödeme und infusionsbedingte Reaktionen auf, sodass eine Prämedikation aus Glucocorticoiden, Paracetamol und Antihistaminika notwendig ist.

Eine Weiterentwicklung der siRNA-Therapie stellte 2022 Vutrisiran dar. Hier ist die siRNA kovalent (ähnlich wie bei Eplontersen) an GalNAc gebunden, sodass spezifisch Hepatozyten angesteuert werden. Vutrisiran muss daher nicht mehr in Lipidnanopartikel verpackt werden und kann subkutan alle drei Monate angewendet werden. Damit ist auch das Risiko infusionsbedingter Reaktionen sehr viel geringer und eine Prämedikation nicht notwendig.

Vutrisiran wird ebenfalls bei der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie im Stadium 1 und 2 eingesetzt. Klinisch zeigte die HELIOS-A-Studie, dass die Wirksamkeit mindestens vergleichbar mit jener von Patisiran ist (42).

Besonders interessant ist, dass Vutrisiran in der HELIOS-B-Studie auch bei der ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie zu einer Reduktion von Mortalität und kardiovaskulären Ereignissen beitrug (43). Daher wurde die Zulassung auf die hereditäre und Wildtyp-ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie erweitert. Damit verfügt Vutrisiran über ein besonders breites Anwendungsgebiet.

Die Therapie der Amyloidosen hat sich in den letzten Jahren grundlegend gewandelt. Ziel ist immer, die Bildung und Ablagerung fehlgefalteter Proteine zu verhindern oder zumindest deutlich zu verlangsamen.

Dabei werden je nach Subtyp der Amyloidose verschiedene Therapieansätze verfolgt. Bei der AA-Amyloidose steht die Behandlung der chronischen Entzündung mit Senkung des SAA-Spiegels im Vordergrund. Die Eliminierung des pathologischen Plasmazellklons wird bei der AL-Amyloidose angestrebt. Besonders bei der ATTR-Amyloidose wurden in den letzten Jahren zahlreiche neue innovative Arzneistoffe entwickelt, die das Transthyretin stabilisieren oder seine Synthese hemmen und damit den Krankheitsverlauf deutlich bremsen.