Amyloidosen

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Innovative Therapie verzögert Progression

Früher stellte die Lebertransplantation die einzige Therapieoption der hereditären ATTR-Amyloidose (ATTRv) dar, da die Leber den überwiegenden Teil des mutierten Transthyretins produziert. Die Wildtyp-ATTR-Amyloidose (ATTRwt) wurde im Wesentlichen symptomatisch behandelt, da keine spezifischen Therapieoptionen zur Verfügung standen.

Heute existieren mehrere Medikamente, die den Krankheitsverlauf beider ATTR-Formen deutlich verlangsamen können (Tabelle 2). Die Arzneistoffe greifen an unterschiedlichen Stellen der Amyloidkaskade an (Grafik). Sogenannte Transthyretin-Stabilisatoren wie Tafamidis stabilisieren das tetramere Transthyretin-Protein und verhindern dadurch dessen Zerfall in Monomere sowie die anschließende Fehlfaltung. Dagegen hemmen moderne Gene-Silencing-Therapeutika wie Antisense-Oligonukleotide oder Sirane die Produktion des krankheitsverursachenden Transthyretins bereits auf Ebene der mRNA in der Leber (31).

Der erste Transthyretin-Stabilisator wurde 2011 mit Tafamidis zugelassen. Der Wirkstoff dockt selektiv an die Thyroxin-Bindungsstellen des Transthyretin-Tetramers an. Dadurch wird die räumliche Struktur des Tetramers stabilisiert und dessen Zerfall in seine Monomere deutlich verlangsamt. Gerade die Dissoziation des Tetramers gilt als der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Pathogenese der ATTR-Amyloidose, da nur die Monomere fehlgefaltet sein und Amyloidfibrillen bilden können.

Tafamidis greift somit früh in die Amyloidkaskade ein und verlangsamt die weitere Fibrillenbildung, hat jedoch keinen Einfluss auf bestehende Amyloidablagerungen. Es stabilisiert sowohl das Wildtyp-Transthyretin als auch viele mutierte Varianten. Daher ist es für die Behandlung beider ATTR-Formen zugelassen.

Tafamidis steht in Weichkapseln in zwei Stärken zur oralen Anwendung zur Verfügung. Die höhere Dosierung wird zur Behandlung der ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie eingesetzt, während das niedrig dosierte Präparat bei einer ATTR-Amyloidose mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 vorgesehen ist. Dieses frühe Stadium ist typischerweise durch milde sensible Symptome wie Kribbeln, Parästhesien oder Taubheitsgefühle gekennzeichnet.

Langzeitstudien, insbesondere die ATTR-ACT-Studie (Tafamidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Clinical Trial) und deren offene Verlängerungsstudien, belegen die mehrere Jahre anhaltende Wirksamkeit des Medikaments bei Patienten mit ATTR und Kardiomyopathie (32). Tafamidis verlangsamt den Krankheitsverlauf deutlich und verbessert das Überleben im Vergleich zur Standardtherapie. Eine kontinuierliche Behandlung über fünf Jahre reduzierte das relative Risiko der Gesamtmortalität um mehr als 40 Prozent.