 |  | Burkhard Kleuser |
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19.07.2026 08:00 Uhr |
Die Behandlung der ATTR-Amyloidose durch sogenanntes Gene Silencing verfolgt das Ziel, die Bildung von Transthyretin bereits auf genetischer oder mRNA-Ebene zu unterdrücken (Grafik, linker Teil). Dadurch wird die Konzentration des fehlfaltungsfähigen Transthyretins im Blut deutlich reduziert.
Da der überwiegende Teil des Transthyretins in der Leber synthetisiert wird, richten sich die Therapien gezielt gegen die hepatische Transthyretin-Bildung. Es kommen vor allem zwei molekulare Strategien zum Einsatz:
Da noch andere Thyroxin-Transportproteine existieren, ist dessen Transport weiterhin gesichert. Allerdings wird durch die verminderte Transthyretin-Bildung indirekt der Vitamin-A-Transport beeinflusst. Daher sollte der Vitamin-A-Status kontrolliert und das Vitamin gegebenenfalls supplementiert werden.
Inotersen war das erste zugelassene Antisense-Oligonukleotid zur Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie und wurde 2018 eingeführt (Tabelle 2). Die selektive Bindung an die Transthyretin-mRNA reduziert sowohl die mutierte als auch die Wildtyp-mRNA, die für Transthyretin kodieren. Dadurch wird die hepatische Synthese von Transthyretin deutlich vermindert, was die zirkulierenden Transthyretin-Spiegel um etwa 70 bis 80 Prozent vom Ausgangswert reduziert.
Inotersen 284 mg wird als subkutane Injektion einmal wöchentlich verabreicht. Es ist zugelassen für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie in den Stadien 1 und 2.
In der Phase-III-Studie (NEURO-TTR) zeigte sich im Neuropathy Impairment Score, dass Inotersen zu einer signifikanten Verlangsamung der neurologischen Erkrankung beiträgt (38). Allerdings ist die Behandlung häufig mit einer verringerten Thrombozytenzahl verknüpft, die bis zur Thrombozytopenie führen kann. Die Thrombozytenzahl muss daher während des gesamten Behandlungszeitraums alle zwei Wochen überprüft werden.
Polyneuropathien mit Kribbeln und Missempfindungen treten vor allem bei Transthyretin-Amyloidosen auf. / © Imago/YAY Images
Eine Weiterentwicklung stellt Eplontersen dar, das 2025 ebenfalls für die Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie der Stadien 1 und 2 zugelassen wurde. Wie Inotersen basiert auch Eplontersen auf dem Prinzip der Antisense-Technologie, ist jedoch zusätzlich mit N-Acetylgalactosamin (GalNAc) konjugiert.
Dieses GalNAc-Konjugat ermöglicht die gezielte Bindung an Asialoglykoprotein-Rezeptoren, die vor allem auf Hepatozyten stark exprimiert sind (39). Dadurch wird eine selektive Aufnahme und Anreicherung des Wirkstoffs in der Leber erreicht, dem Hauptsyntheseort von Transthyretin. Aufgrund dieser verbesserten Zielsteuerung ist die Dosierung deutlich niedriger: 45 mg einmal monatlich subkutan.
Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie NeuroTTRansform (40). Unter Eplontersen reduzierte sich die mittlere Transthyretin-Konzentration im Serum um etwa 80 Prozent gegenüber dem Ausgangswert, was mit einer Stabilisierung der neurologischen Symptomatik verknüpft war. Der große Vorteil gegenüber Inotersen: Die Thrombozytenzahl bleibt stabil, weshalb keine regelmäßigen engmaschigen Thrombozytenkontrollen erforderlich sind.
