CD34+-HSPC*|Libmeldy|42|2021 |
Orchard Therapeutics
10–20 ml Infusionsdispersion
*Mit autologen CD34+-Zellen angereicherte Population hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC)
Libmeldy ist zugelassen zur Behandlung von metachromatischer Leukodystrophie (MLD), die durch Mutationen in beiden Allelen des Gens für die Arylsulfatase A (ARSA) gekennzeichnet ist, welche zu einer Verringerung der enzymatischen Aktivität von ARSA führt. Es kann sowohl bei Kindern mit im späten Säuglings- oder frühen Kindesalter auftretenden Formen ohne klinische Manifestation der Erkrankung eingesetzt werden als auch bei Kindern mit der im frühen Kindesalter auftretenden Form mit frühzeitiger klinischer Manifestation der Erkrankung, die jedoch noch selbstständig gehen können, vor dem Einsetzen einer kognitiven Verschlechterung.
Libmeldy ist eine Gentherapie, die den Mangel an dem Enzym ARSA ausgleicht, indem eine korrekte Genkopie in das Erbgut von Blutstammzellen einschleust wird. Dazu werden körpereigene CD34-positive hämatopoetische Stammzellen (HSC) aus dem peripheren Blut oder dem Knochenmark des Patienten isoliert und anschließend modifiziert, in dem mithilfe eines lentiviralen Vektors Kopien des ARSA-Gens in das Genom der HSC eingefügt werden. Diese modifizierten Zellen werden dem Patienten einmalig reinfundiert. Im Körper besiedeln die Stammzellen das Knochenmark und bilden neue Blutzellen. Diese versorgen alle Gewebe mit dem vormals fehlenden Enzym. Man geht davon aus, dass die Wirkung der Gentherapie dauerhaft bestehen bleibt.
Das Gentherapeutikum ist für die autologe Anwendung bestimmt und darf nur einmal verabreicht werden. Die Therapie sollte durchgeführt werden, bevor die Erkrankung in ihre schnell fortschreitende Phase gelangt. Die Anwendung erfolgt als intravenöse Infusion. Dabei richtet sich die Dosis nach dem Körpergewicht. Einige Tage vor der Gabe erhalten die Patienten das Zytostatikum Busulfan, um vorhandene Knochenmarkzellen zu eliminieren (myeloablative Konditionierung), damit sie durch die modifizierten Zellen in Libmeldy ersetzt werden können.
Es wird empfohlen, 15 bis 30 Minuten vor der Infusion von Libmeldy eine Prämedikation mit intravenösem Chlorpheniramin (0,25 mg/kg, maximale Dosis 10 mg) oder einem äquivalenten Arzneimittel zu verabreichen, um potenzielle allergische Reaktion auf die Infusion zu reduzieren.
Es ist bekannt, dass Dimethylsulfoxid (DMSO), einer der Hilfsstoffe von Libmeldy, nach parenteraler Verabreichung anaphylaktische Reaktionen hervorrufen könnte. Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor Beginn der Infusion, etwa alle zehn Minuten während der Infusion und stündlich während der drei Stunden nach der Infusion sind die Vitalzeichen wie Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung sowie das Auftreten von Symptomen zu überwachen.
Die Patienten können nach der myeloablativen Konditionierung und der Libmeldy-Infusion mehrere Wochen lang schwere Zytopenien, zum Beispiel eine schwere Neutropenie und eine länger anhaltende Thrombozytopenie, aufweisen. Die Patienten sollten daher nach der Infusion mindestens sechs Wochen lang auf Anzeichen und Symptome einer Zytopenie überwacht werden.
Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden bei fünf Patienten Anti-ARSA-Antikörper (AAA) beobachtet. Es wurden keine Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Dennoch wird empfohlen, die Patienten auf AAA vor der Behandlung sowie ein bis zwei Monate lang nach der Gentherapie und dann sechs Monate, ein Jahr, drei Jahre, fünf Jahre, sieben Jahre, neun Jahre, zwölf Jahre und 15 Jahre nach der Behandlung zu überwachen.
Bei Libmeldy werden aufgrund der Art des Arzneimittels keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet. Die Patienten sollten ab mindestens einen Monat vor der Mobilisation und/oder der Knochenmarkentnahme bis mindestens sieben Tage nach der Libmeldy-Infusion keine antiretroviralen Medikamente einnehmen.
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Libmeldy wurde nicht untersucht. In den sechs Wochen vor Beginn der myeloablativen Konditionierung und bis zur hämatologischen Regeneration nach der Behandlung mit Libmeldy werden Impfungen mit einem Lebendvirusimpfstoff nicht empfohlen.
Eine sehr häufige Nebenwirkung ist die Entwicklung von Antikörpern gegen ARSA. Ebenfalls sehr häufig sind als Folge der Konditionierungsbehandlung mit Busulfan eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, mitunter einhergehend mit Fieber, metabolischer Azidose, Stomatitis, Erbrechen, Hepatomegalie, Lebervenen-Verschlusskrankheit und Ovarialinsuffizienz bei Mädchen.
Libmeldy darf nicht angewendet werden bei vorhergehender Behandlung mit einer Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen. Darüber hinaus sind die Kontraindikationen gegen die Mobilisation und die Arzneimittel zur Myeloablation zu berücksichtigen.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Libmeldy wurde in einer Hauptstudie (Studie 201222) nachgewiesen, an der 20 Kinder mit im späten Säuglingsalter oder im frühen Kindesalter auftretender MLD teilnahmen. Als primäre Endpunkte waren die ARSA-Aktivität sowie der Index der grobmotorischen Funktionen (GMFM) definiert. Letzterer wird mit einem Wert zwischen 0 und 100 angegeben und misst die Fähigkeit eines sich entwickelnden Kindes, normale Bewegungen wie Krabbeln, Stehen und Laufen, auszuführen.
Bei allen Kindern stieg die ARSA-Aktivität innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung auf Werte über oder innerhalb des Bereichs für gesunde Kinder an. Nach zwei Jahren betrug der Gesamtscore des GMFM 72,5 in der Gruppe mit Kindern mit im späten Säuglingsalter auftretender MLD, im Vergleich zu 7,4 in Krankenakten von ähnlichen unbehandelten Kindern. Bei Kindern mit im frühen Kindesalter auftretender MLD betrug der durchschnittliche Wert zwei Jahre nach der Libmeldy-Behandlung 76,5, während der Wert bei zuvor unbehandelten Fällen bei 36,3 lag.
Der größte Nutzen war bei Kindern festzustellen, die noch keine Krankheitssymptome entwickelt hatten. Bei Kindern, die nicht mehr selbstständig gehen konnten oder eine Verschlechterung der geistigen Fähigkeiten aufwiesen, ließ sich kein Nutzen feststellen. Die Wirkung kann bis zu acht Jahre andauern. Das ist der bislang längste erreichte Nachbeobachtungszeitraum.
Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine seltene Erbkrankheit, die schwere Schäden an Nervenzellen hervorruft. Verursacht wird sie durch einen Defekt in dem Gen, das für das Enzym Arylsulfatase A (ARSA) kodiert. Letzteres wird für den Abbau von Fetten, den sogenannten Sulfatiden, benötigt. Fehlt das Enzym, reichern sich die Sulfatide unter anderem auch in der weißen Hirnsubstanz an. Dies geht mit einer Zerstörung derselben einher (Demyelinisierung), was zu mannigfaltigen neurologischen Störungen und letztendlich zum Tod führt. Der genaue Pathomechanismus ist ungeklärt.
Die MLD kann in jedem Lebensalter auftreten, wobei je nach Alter bei Ausbruch der Erkrankung die ersten Symptome sowie die Aggressivität des Krankheitsverlaufes unterschiedlich sein können. Klinisch unterscheidet man je nach Alter bei Ausbruch der Erkrankung zwischen spätinfantiler (Ausbruch der Erkrankung vor dem Alter von 30 Monaten), juveniler (Ausbruch zwischen dem Alter von 30 Monaten und 16 Jahren) und adulter Form (Ausbruch ab dem Alter von 16 Jahren). Das Gentherapeutikum Libmeldy bietet erstmals eine Option, die Ursache dieser Erkrankung zu behandeln.
Libmeldy-Infusionsbeutel sind in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C zu lagern, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden. Sie sind in der Metallkassette aufzubewahren. Nach dem Auftauen dürfen sie nicht wieder einfrieren.
Libmeldy ist verschreibungspflichtig.
Libmeldy ist nicht für die Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Daher liegen keine Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit beim Menschen vor und es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt.
Sprunginnovation
Letzte Aktualisierung: 28.05.2021
