Genmodifizierte T-Zellen inklusive eines Suizid-Gens|Zalmoxis^®|42|2018

Zalmoxis ist zugelassen als Begleittherapie bei Erwachsenen mit einer schwerwiegenden Form von Blutkrebs, die eine haploidentische Stammzelltransplantation erhalten haben. Es enthält allogene T-Zellen, die mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert sind. Ziel ist es, potenzielle Komplikationen bei der Transplantation unter Kontrolle zu bringen.

Wenn eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) auftritt, wird Ganciclovir oder Valganiciclovir gegeben. Die aktivierten, transduzierten T-Lymphozyten, die die GvHD verursachen, sollten das GCV in seine toxische Form konvertieren und dadurch die Apoptose auslösen. Dies beruht auf der Fähigkeit von Zalmoxis zum Anwachsen und zur Stimulation der Immunrekonstitution. Zalmoxis besteht aus genetisch veränderten T-Lymphozyten eines Spenders zur Expression der HSV-TK Mut2 als Suizidgen.

Zalmoxis ist ein patientenspezifisches Arzneimittel und darf unter keinen Umständen bei anderen Patienten angewendet werden. Es wird im Zeitraum von 21 bis 49 Tagen nach einer Transplantation verabreicht. Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und wird als Infusion über einen Zeitraum von 20 bis 60 Minuten verabreicht.

Häufigste Nebenwirkung der Zalmoxis-Therapie war eine GvHD.

Zalmoxis darf nicht angewendet werden, wenn das Immunsystem des Patienten durch das Transplantat wiederhergestellt wurde (≥ 100 µl zirkulierende T-Lymphozyten am Tag der geplanten Infusion) oder wenn bei dem Patienten eine GvHD aufgetreten ist.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung basiert unter anderem auf der Phase-I/II-Studie TK007 an 30 Erwachsenen mit hämatologischen Malignitäten nach haploidentischer Stammzelltransplantation. Bei 23 Patienten konnte mithilfe von Zalmoxis das Immunsystem wiederhergestellt werden. Eine GvHD trat bei zehn Patienten auf, die daraufhin mit Ganciclovir oder Valganciclovir behandelt wurden. Alle zehn erholten sich von der Abwehrreaktion. Zudem erhöhte das Zalmoxis die Gesamtüberlebensrate. So zeigen die Daten von 45 (30 aus der Studie TK007, 15 aus einer weiteren laufenden Studie) mit Zalmoxis behandelten Patienten eine Überlebensrate von 49 Prozent nach einem Jahr. Verglichen mit Daten eines Patientenregisters war sie damit etwas höher: Dort betrug sie für Patienten nach einer haploidentischen Stammzelltherapie, jedoch ohne Zalmoxis, 37 Prozent.

Eine entscheidende Rolle bei einer Stammzelltransplantation spielen die sogenannten HLA-Merkmale (humane Leukozyten-Antigene). Sie kommen auf der Oberfläche fast aller Körperzellen vor und helfen dem Immunsystem, eigenes von fremdem Gewebe zu unterscheiden. Somit ist das wichtigste Kriterium bei einer Stammzelltransplantation eine größtmögliche Übereinstimmung relevanter HLA-Merkmale von Spender und Empfänger. Findet man für Leukämie-Patienten keinen HLA-identischen Spender, kommt als Alternative ein sogenannter haploidentischer Spender infrage. Dabei handelt es sich um eine Person, deren Erbgut zur Hälfte mit dem des Empfängers übereinstimmt, in der Regel ein Elternteil.

Eine haploidentische Stammzelltransplantation birgt jedoch das Risiko einer lebensgefährlichen Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD). Zu ihr kommt es, wenn T-Zellen des Spenders die Körperzellen des Empfängers angreifen. Heutzutage versucht man bereits mit unterschiedlichen Methoden, diese Reaktion mithilfe einer T-Zell-Depletion zu verhindern. Nachteil ist allerdings, dass dadurch zugleich der Erfolg der Therapie geschmälert wird, da die T-Zellen des Spenders auch die Leukämie-Zellen des Empfängers angreifen.

Dieses Dilemma soll Zalmoxis lösen. Zu seiner Herstellung werden zunächst T-Zellen des Spenders vom Rest der Zellen im Transplantat abgetrennt. Die T-Zellen werden dann genetisch modifiziert und mit dem Gen für eine mutierte Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-TK Mut2) ausgestattet. Diese Modifizierung bewirkt, dass die T-Zellen bei Gabe der Virustatika Ganciclovir oder Valganciclovir den programmierten Zelltod (Apoptose) einleiten. Es handelt sich bei HSV-TK Mut2 also um ein durch Ganciclovir oder Valganciclovir induzierbares Suizid-Gen. Tritt bei einem Patienten eine GvHD auf, wird eines der beiden Virustatika gegeben und die genmodifizierten T-Zellen werden dadurch abgetötet.

Zalmoxis ist in Flüssigstickstoffdampf aufzubewahren.

Zalmoxis ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002801/WC500212516.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zalmoxis-epar-product-information_de.pdf

Marktrücknahme:

www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-zalmoxis-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_en.pdf

Gebärfähige Frauen müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) vorlegen.

Sowohl Männer als auch Frauen, die mit Zalmoxis behandelt werden (sollen), und ihre Partnerinnen beziehungsweise Partner müssen während der Dauer der Behandlung mit Zalmoxis sowie bis zu sechs Monate nach deren Ende eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Vorsichtshalber darf Zalmoxis während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht angewendet werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Zalmoxis-Zellen noch Jahre nach der letzten Anwendung zirkulieren können. Im Falle einer Schwangerschaft im Anschluss an eine Behandlung mit Zalmoxis sind negative Auswirkungen auf die Schwangerschaft und den sich entwickelnden Fetus nicht zu erwarten, weil Lymphozyten die Plazenta nicht passieren.

Während oder nach der Behandlung mit Zalmoxis sollten Frauen nicht stillen.