Pasireotid|Signifor^®|50|2012

Signifor Injektionslösung ist bei erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing zugelassen, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option darstellt oder bei denen eine Operation fehlgeschlagen ist.

Signifor Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Akromegalie, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder nicht kurativ war und die unter der Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon unzureichend kontrolliert sind sowie bei erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option darstellt oder bei denen eine Operation fehlgeschlagen ist.

In der Stärke 60 mg ist Signifor nur zur Behandlung der Akromegalie zugelassen.

Das Orphan Drug Pasireotid ist ein Somatostatin-Analogon. Das Cyclohexapeptid entfaltet seine Wirkung über die Bindung an Somatostatin-Rezeptoren. Die Zellen von Hypophysenadenomen können mehrere dieser Rezeptoren (sst1 bis sst5) exprimieren. Insbesondere der Rezeptor sst5 wird verstärkt von den corticotropen Zellen des Tumors produziert. Das Hormon Somatostatin inhibiert die Produktion von Wachstumshormonen in der Hypophyse und reguliert zugleich die Freisetzung von Hormonen wie ACTH, die Wachstum und Proliferation einiger Tumorarten stimulieren können. Dies bildete die Rationale für die Untersuchung von Somatostatin-Analoga zur Therapie von Morbus Cushing. Der Multirezeptor-Ligand Pasireotid bindet zielgerichtet an vier der fünf bekannten Somatostatin-Rezeptoren. Verglichen mit den bislang zur Verfügung stehenden Somatostatin-Analoga, die jedoch nicht für diese Indikation zugelassen sind, ist die Affinität von Pasireotid zum Somatostatin-Rezeptor sst5 fast 40-fach erhöht. Somit wirkt Pasireotid zielgerichtet am Hypophysentumor. Es hemmt die ACTH-Sekretion und damit die Cortisolbildung in den Nebennieren.

Zur Behandlung eines Morbus Cushing beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,6 mg Pasireotid als subkutane Injektion zweimal täglich. Nach einer Einweisung können Patienten die Injektionen selbst vornehmen, vorzugsweise in den oberen Teil des Oberschenkels oder in den Bauch. Zwei Monate nach Beginn der Behandlung sollte der Arzt den klinischen Nutzen der Therapie beurteilen. Bei Patienten mit signifikanter Abnahme des freien Cortisols im Urin sollte die Gabe von Pasireotid so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen anhält. Bei manchen Patienten kann die Dosis von 0,6 auf 0,9 mg erhöht werden. Bei Patienten, die nach zwei Monaten nicht ansprechen, sollte der Arzt die Beendigung dieser Behandlungsmethode in Erwägung ziehen. Zudem muss er eine Dosisreduzierung in Betracht ziehen, wenn Nebenwirkungen auftreten. Für Patienten mit einer moderat eingeschränkten Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von zweimal täglich 0,3 mg empfohlen.

In der Indikation Akromegalie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 40 mg Pasireotid alle vier Wochen. Wurde eine Anwendung vergessen, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt und die nächste Gabe vier Wochen später geplant werden, um wieder in einen Vier-Wochen-Rhythmus zu kommen.

Pasireotid ist äußerst stoffwechselstabil. In-vitro-Daten zeigen, dass es weder Substrat, Inhibitor oder Induktor irgendeines wichtigen Enzyms der CYP-450-Familie ist.

Nur mit Vorsicht sollte Pasireotid bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Wirkstoffe erhalten, die das QT-Intervall verlängern. Dazu gehören Antiarrhythmika wie Amiodaron und Sotalol, bestimmte Antibiotika wie Clarithromycin und Moxifloxacin, bestimmte Psychopharmaka wie Chlorpromazin und Haloperidol, bestimmte Antihistaminika wie Terfenadin und Mizolastin, einige Malariamittel wie Chloroquin, Halofantrin und Lumefantrin sowie das Antimykotikum Ketoconazol (außer in Shampoos).

Eine klinische Überwachung der Herzfrequenz, vor allem zu Behandlungsbeginn, wird bei Patienten empfohlen, die Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln erhalten, die Bradykardien auslösen können, etwa Betablocker, Anticholinergika sowie bestimmte Calciumkanalblocker und Antiarrhytmika.

Das Verträglichkeitsprofil von Pasireotid entspricht weitgehend dem der Substanzklasse. So kommt es auch unter Pasireotid sehr häufig zu gastrointestinalen Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit, Gallensteinen und abdominellen Beschwerden. Im Vergleich zu anderen Somatostatin-Analoga wie Octreotid und Lanreotid gibt es beim Nebenwirkungsprofil von Pasireotid aber einen Unterschied: Unter Pasireotid treten häufiger Hyperglykämien auf. Deshalb sollten Ärzte bei behandelten Patienten immer auch den Blutzucker im Auge behalten.

Bei einigen Patienten der Zulassungsstudie hatte Pasireotid so gut angeschlagen, dass diese eine Nebennieren-Insuffizienz entwickelten, also zu wenig Cortisol produzierten und dieses dann extern substituieren mussten. Patienten sollten daher Anzeichen und Symptome des sogenannten Hypocortisolismus kennen. Dazu gehören Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie und Hypoglykämie.

Nicht angewendet werden darf Pasireotid bei stark eingeschränkter Leberfunktion.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Grundlage für die Zulassung von Signifor ist eine randomisierte Doppelblindstudie mit 162 Morbus Cushing-Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff keine geeignete Option war. Sie wurden jeweils zweimal täglich mit Pasireotid in Dosierungen von 0,6 mg oder 0,9 mg behandelt. Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, bei denen sich der Cortisolspiegel im Urin nach sechs Monaten normalisiert hatte. Darüber hinaus wurde in der Studie der Anteil der Patienten ermittelt, die auf die Behandlung teilweise ansprachen und bei denen sich der Cortisolspiegel im Urin nach sechs Monaten um mindestens 50 Prozent verringert hatte. Das Ergebnis: Pasireotid reduzierte nachweislich den Cortisolspiegel. In der Studie hatten 15 Prozent der Patienten, die 0,6 mg Wirkstoff erhielten (12 von 82 Patienten), normale Cortisolwerte. Bei gut einem Drittel hatte sich der Cortisolspiegel zumindest um mindestens die Hälfte verringert. Etwa jeder vierte Patient, der 0,9 mg Pasireotid erhielt (21 von 80 Patienten), hatte nach sechs Monaten normale Cortisolspiegel, bei 41 Prozent der Patienten dieser Dosisgruppe hatte sich der Cortisolspiegel um mindestens 50 Prozent verringert. Unabhängig von der Dosierung zeigte sich ein schnelles Ansprechen. So ließen sich bereits nach ein bis zwei Monaten die Patienten identifizieren, die nicht auf diese Therapie ansprachen (44 Prozent).

Morbus Cushing wird durch ein Adenom in der Hypophyse verursacht, welches zu große Mengen des Peptidhormons ACTH (adrenocorticotropes Hormon) produziert. ACTH stimuliert die Ausschüttung von Cortisol aus den Nebennieren. Durch die unkontrollierte, übermäßige Hormonproduktion wird in den Nebennieren zu viel Cortisol produziert, sodass ein andauernder Hypercortisolismus vorliegt. Die Folge sind die typischen Symptome von Morbus Cushing wie Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Blutungsneigung und die als »Striae rubrae« bezeichneten purpurroten Dehnungsstreifen.

Schätzungen zufolge sind knapp 3000 Patienten in Deutschland von dieser seltenen Krankheit betroffen, in mehr als 70 Prozent aller Fälle sind es Frauen. Einziger kurativer Ansatz ist die operative Entfernung des Tumors. Alternative Verfahren sind eine Strahlentherapie, die beidseitige Entfernung der Nebennieren (Adrenalektomie) oder eine Pharmakotherapie.

Signifor Injektionslösung ist in der Originalverpackung (Lichtschutz) zu lagern. Signifor Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension ist bei 2–8 °C (Kühlschrank) zu lagern und darf nicht einfrieren.

Signifor unterliegt der Verschreibungspflicht.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Pasireotid.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des G-BA vom 17.09.2012

Nutzenbewertung des G-BA vom 01.04.2015

In der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, sollte Signifor nicht zum Einsatz kommen, außer dies ist eindeutig erforderlich. Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden.