Therapieziele im Wandel |
Sphingosin-1-Phosphat (S1P), ein Lipidmediator aus der Membranhülle, wird intrazellulär produziert und in extrazelluläre Regionen verlagert, wo es eine regulatorische Rolle im Immunsystem durch die Aktivierung spezifischer Rezeptoren spielt.
Ozanimod (RPC1063) ist seit 2020 zur Behandlung der Multiplen Sklerose und seit Dezember 2021 von der EMA für die Colitis ulcerosa zugelassen (Tabelle 3). Der orale selektive S1PR-Modulator wirkt auf S1PR-1 und -5. Die Lymphozyten verlieren dadurch ihre Fähigkeit, die Lymphknoten zu verlassen und in entzündliches Gewebe einzuwandern. In der kürzlich publizierten multizentrischen True-North-Studie mit insgesamt 1012 CU-Patienten war Ozanimod bei Remissionsinduktion und -erhalt äußerst erfolgreich (Sandborn Feagan 2021). Zu den Nebenwirkungen gehören neben den zu erwartenden Infektionen auch Krebserkrankungen, Makulaödem und ein Anstieg der Leberwerte. Die FDA untersagt den Einsatz bei kardialen Vorerkrankungen.
Etrasimod, ein oraler S1PR-Rezeptormodulator, der selektiv für S1PR-1, -4 und -5 ist, wurde bereits in Phase-II-Studien bei CU-Patienten untersucht.
Eine ganze Reihe neuer Wirkstoffe mit neuen Targets, darunter Interleukine, Toll-like-Rezeptoren und Transkriptionsfaktoren, ist derzeit in Erprobung (Tabelle 4, Grafik).
| Substanz | Zielmolekül, Wirkungsweise | Studienphase |
|---|---|---|
| Ravagalimab (ABBV-323) | CD40 | II |
| Spesolimab | IL-36-R | II |
| Cobitolimod (DIMS0150) | TLR-9-Agonist | I |
| UTTR1147A | IL-22Fc-IgG | II |
| DNAzym hgd40 (SB012) | Transkriptionsfaktor GATA3 | I/II |
IL-22Fc-Fusionsproteine
Interleukin-22 fördert die Geweberegeneration und wirkt direkt auf Epithelzellen ein. UTTR1147A, ein menschliches IL-22Fc-IgG4-Fusionsprotein, aktiviert die IL-22-Signalgebung. In einer placebokontrollierten Phase-I-Studie wurde es intravenös (1 bis 120 μg/kg) und subkutan (3 bis 120 μg/kg) in aufsteigenden Dosen auf Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und pharmakodynamische Biomarker bei gesunden Freiwilligen untersucht (Rothenberg 2019). Ein weiterer Einsatz bei CU scheint möglich.
Hemmstoffe des IL-36-Rezeptors
Die Hemmung der entzündungsfördernden Zytokin-Signalgebung und die Blockade des Transports von Immunzellen haben sich als zwei wirksame Strategien in der CU-Therapie herausgestellt. Die Blockade des IL-36-R-Signalwegs durch neutralisierende Antikörper erweist sich als ein weiteres sehr attraktives Ziel und wird derzeit in klinischen Studien getestet. In einer Phase-II-Induktionsstudie (NCT03482635) und Erhaltungsstudie (NCT03648541) wird die klinische Aktivität von Spesolimab bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver CU analysiert, bei denen eine biologische Therapie versagt hat. Zudem deuten mögliche synergistische Wirkungen der IL-36-R-Aktivierung mit der TNF-Signalgebung auf ein therapeutisches Potenzial für eine duale Hemmung von IL-36-R und TNF-α hin (Neufert 2020).
TLR-9-Agonist
Der Toll-like-Rezeptor-9-Agonist Cobitolimod kann eine Remission induzieren, wie anhand von Patienten-reported-outcome-Maßnahmen bei CU mit mittelschwerer bis schwerer Aktivität sowie bei Anti-TNFα-erfahrenen und -naiven Patienten festgestellt wurde (Atreya 2018).
RNA-Interferenz
Die größte Herausforderung einer auf RNA-Interferenz basierenden Therapie ist der Transport von RNA-Molekülen in den intrazellulären Raum der Targetzellen. Eine unspezifische und systemische Hemmung der Proteinexpression kann zu Nebenwirkungen führen. Eine aktuelle Übersichtsarbeit konzentriert sich auf die jüngsten Fortschritte bei den gezielten Nano-Abgabesystemen von siRNA und mRNA, die in vivo bei einer CU Wirksamkeit gezeigt haben (Alfaghi 2021).
DNAzym hgd40
DNAzyme sind synthetische DNA-Moleküle, die aus einer kurzen DNA-Kette und einem Enzym bestehen. Das Molekül DNAzym hgd40 hemmt die Expression von GATA3-mRNA durch unstimulierte und stimulierte T-Zellen und verteilt sich im gesamten entzündeten Kolon. GATA3 ist ein Transkriptionsfaktor, der die T-Zell-Produktion von Zytokinen reguliert. Das DNAzym, das die Expression von GATA3 verhindert, reduziert eine Kolitis bei Mäusen unabhängig von TNF und senkt die Zytokinspiegel im Dickdarm. Die im Mausmodell untersuchte Methodik könnte für Patienten mit CU weiterentwickelt werden (Popp 2017).
Weitere neue therapeutische Ansätze wie die Apheresetherapie, verbesserte intestinale Mikroökologie, Zelltherapie und Exosom-Therapie bieten zurzeit mehr Herausforderungen als Chancen.
