Therapieziele im Wandel |
Kleine Moleküle haben vor allem wegen der bequemen peroralen Verabreichung großes Interesse auf sich gezogen.
Als neuartige Therapeutika können Januskinase-(JAK-)Inhibitoren mehrere Signalwege blockieren. Die Kinasen der JAK-Familie JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2 (TYK2) zielen auf eine Vielzahl von Signalwegen ab (Grafik). JAK1 und -2 sowie TYK2 sind weit verbreitet und auf vielen Zellen exprimiert, die Expression von JAK3 ist hingegen auf hämatopoetische Zellen beschränkt.
Starke Wirkung, aber auch heftige Nebenwirkungen: Diese Janusköpfigkeit bewahrheitet sich bei den JAK-Inhibitoren. / Foto: Adobe Stock/Svitlana Belinska
Tofacitinib hemmt alle JAK-Subtypen, bevorzugt JAK1 und -3, und ist zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer CU zugelassen (Tran 2019). Kürzlich veröffentlichte Real-World-Daten zeigen einen schnelleren Wirkeintritt auch bei akuter schwerer oder refraktärer CU gegenüber Anti-TNF-Wirkstoffen (Chaparro 2021). Die Langzeitsicherheit von Tofacitinib bleibt unklar; die Hauptnebenwirkungen umfassen Herpes-zoster-Infektionen und Thrombosen. Eine Herpes-zoster-Impfung ist daher vor Therapiebeginn sinnvoll.
Filgotinib, ein oraler selektiver JAK1-Hemmer, ist zugelassen bei rheumatoider Arthritis und CU (Tabelle 3). Er induzierte und hielt in der Selection-Studie eine signifikante endoskopische Remission bei moderater bis schwerer CU bis Woche 58 (Feagn Lancet 2021).
| Substanz | Zielmolekül, Wirkungsweise | Studienphase |
|---|---|---|
| Tofacitinib | JAK1 bis 3 | EMA, FDA |
| Filgotinib | JAK1 | EMA |
| Upadacitinib (ABT-494) | JAK1 | III (positives CHMP-Votum liegt vor) |
| Baricitinib | JAK1/2 | noch keine CU-Studien |
| Decernotinib | JAK3 | noch keine CU-Studien |
| Deucravacitinib (BMS-986165) | TYK2-Hemmer | II |
| Peficitinib (JNJ-5478153225) | Pan-JAK-Hemmer (JAK1, -2 und -3) | II |
| Izencitinib (TD-1473) | nicht-selektiver Inhibitor von JAK1, -2 und -3 sowie TYK2 im Gastrointestinaltrakt | II/III |
| S1P-Rezeptor-Modulatoren | ||
| Ozanimod (RPC1063) | S1PR-1 und -5 | EMA |
| Etrasimod (APD334) | S1PR-1, -4 und -5 | II |
Upadacitinib, ein weiterer selektiver JAK1-Hemmer, ist unter anderem zugelassen für Patienten mit rheumatoider Arthritis oder atopischer Dermatitis und für CED-Patienten im Zulassungsverfahren (Tabelle 3). Er zeigte in Studien zahlreiche Nebenwirkungen wie Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und erhöhte Serumlipidspiegel.
Deucravacitinib ist ein hochselektiver TYK2-Hemmer mit geringer oder fehlender Aktivität gegenüber JAK3. Er kann die Spiegel von IL-12 und IL-23 signifikant senken, was möglicherweise hilfreich für die CED-Behandlung ist (de Vries 2021). Die klinischen Studien für die CU-Behandlung sind noch nicht abgeschlossen. Auch für Peficitinib, einen Pan-JAK-Inhibitor, der in Japan zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen wurde, fehlen noch ausreichende Erfahrungen in der CU-Behandlung (Tabelle 3).
Das Nebenwirkungsspektrum der JAK-Inhibitoren ähnelt in Bezug auf Infektionsrisiko, Thrombosen und Malignomentwicklung dem der etablierten Biologika. In einem Rote-Hand-Brief wurde auf ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien und kardiovaskuläre Ereignisse unter einer Dosis von zweimal 10 mg Tofacitinib hingewiesen. Daher ist Vorsicht geboten bei Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte. Bei allen JAK-Inhibitoren kann es zum Anstieg von Leberwerten und Kreatinin kommen. Hinweise auf echte Nierenfunktionsminderungen sind selten.
